7. 呼吸器
10％以上～20％未満 
上気道感染

8. 呼吸器
10％未満 
肺炎、肺感染、咳嗽、気胸

9. **血液
20％以上又は頻度不明注3) 
リンパ球数減少※、血小板数減少※

10. 血液
10％未満 
貧血

11. 皮膚
20％以上又は頻度不明注3) 
発疹(34.5％)、光線過敏症※

12. 皮膚
10％未満 
爪の障害、爪囲炎、手掌・足底発赤知覚不全症候群

13. 筋骨格系
10％以上～20％未満 
筋肉痛

14. 筋骨格系
10％未満 
関節痛、筋痙縮

15. **肝臓
20％以上又は頻度不明注3) 
血中ビリルビン増加(36.2％)、AST(GOT)増加(32.8％)、ALT(GPT)増加、LDH増加※

16. 肝臓
10％以上～20％未満 
血中Al-P増加

17. 肝臓
10％未満 
硬化性胆管炎

18. 腎臓
20％以上又は頻度不明注3) 
血中クレアチニン増加(31.0％)

19. 腎臓
10％未満 
腎機能障害

20. 眼
10％未満 
眼乾燥、結膜炎、麦粒腫、黄斑症

21. **その他
20％以上又は頻度不明注3) 
血中CK(CPK)増加、高リン酸塩血症※

22. その他
10％以上～20％未満 
けん怠感

23. その他
10％未満 
血中トリグリセリド増加、浮腫、発熱、疲労、食欲減退、血中ブドウ糖増加、血中マグネシウム減少、高尿酸血症、細菌性前立腺炎、腫瘍出血

注3)国内第I/II相臨床試験以外で報告された副作用については、頻度不明とした。

高齢者への投与

一般に高齢者では、生理機能が低下していることが多いので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。妊娠可能な婦人には、適切な避妊を行うよう指導すること。［動物実験(ラット、ウサギ)において、胚・胎児の死亡、流産、内臓異常、骨格変異等が報告されている。］

2.
授乳中の婦人に投与することは避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。［ヒト母乳中への移行については不明である。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。［使用経験がない。］

その他の注意

遺伝毒性試験において、異数性誘発作用が認められたが、遺伝子突然変異誘発性又は染色体構造異常誘発性は認められなかった。1)

薬物動態

1. **,*血中濃度2,3,4)

(1) 単回投与試験及び反復投与試験
ALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者6例に本剤300mgを絶食下(投与前10時間、投与後2時間絶食)又は食直後で単回経口投与したときの血漿中アレクチニブ濃度の推移と、本剤1回300mgを空腹時(投与前2時間、投与後1時間絶食)又は食直後で1日2回21日間反復経口投与したときの血漿中アレクチニブ濃度の推移を以下の図に示した。また、本剤20～300mg投与時の投与条件、食事条件別の薬物動態パラメータを表に示した。なお、反復投与開始から8日目までに血漿中アレクチニブ濃度は定常状態に達することが示され、反復投与時のアレクチニブの体内動態では1回20mg1日2回投与から1回300mg1日2回投与の範囲で線形性が認められた。

300mg単回経口投与時の血漿中アレクチニブ濃度推移
(平均値±標準偏差)

300mg1日2回反復経口投与時の血漿中アレクチニブ濃度推移
(平均値±標準偏差)

(単回経口投与時の血漿中アレクチニブの薬物動態パラメータ(平均値±標準偏差)参照)
(1日2回反復経口投与時の血漿中アレクチニブの薬物動態パラメータ(平均値±標準偏差)参照)

また、血漿中に検出された主要代謝物は、モルフォリン部の開環後、脱アルキル化した化合物(M-4)であった。ALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者6例に本剤1回300mgを空腹時又は食直後に1日2回21日間反復経口投与したときのM-4のAUC0-10(平均値±標準偏差)は、それぞれ1980±596 h・ng/mL及び2030±563 h・ng/mLであった。未変化体に対するM-4のAUC0-10の比率(平均値±標準偏差)は空腹時及び食直後投与時でそれぞれ47.2±15.8％及び49.8±13.1％であった。

(2) 食事の影響
ALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者6例に本剤300mgを食直後に単回経口投与したとき、アレクチニブのAUCとCmaxはともに絶食下(投与前10時間、投与後2時間絶食)投与のおよそ1.8倍に増加し、Tmaxの平均値も絶食下の2.38時間から食直後で5.89時間に延長した。一方で、1回300mgを1日2回食直後に21日間反復経口投与したとき、アレクチニブのTmaxの平均値は空腹時(投与前2時間、投与後1時間絶食)の3.99時間から食直後で5.32時間に延長したが、AUCとCmaxは空腹時投与と同程度となった。

(3) バイオアベイラビリティ
＜外国人における成績＞

健康成人6例を対象にアレクチニブ600mgを単回経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは約37％であった。

※承認された用法・用量は1回300mgを1日2回経口投与である。

2. 分布5,6,7,8)
In vitro試験の結果、アレクチニブのヒト血漿蛋白結合率は99％以上であり、主にアルブミンに結合し、α1-酸性糖蛋白への結合はほとんど認められなかった。また、ヒトにおける血球移行率は約80％であった。
(参考)動物実験の結果
白色ラットに14C標識アレクチニブを1mg/kgの用量で単回経口投与したとき、放射能は各組織に速やかに分布し、ハーダー腺、副腎、肺、褐色脂肪組織及び肝臓に高い分布を示し、大脳、小脳、脊髄への分布も確認された。有色ラットに14C標識アレクチニブを10mg/kgの用量で単回経口投与したときメラニン含有組織であるブドウ膜及び有色皮膚に高い放射能が検出された。

3. *代謝9,10,11,12)
In vitro代謝試験の結果、アレクチニブはヒト肝臓において、主にCYP3A4により代謝されて主要代謝物(M-4)を生成