疾病特征是遗传缺陷导致溶酶体酸性脂肪酶(LAL)酶活性的明显减低或丧失。LAL酶的主要作用部位是溶酶体，在那里酶正常地致脂质颗粒包括循环LDL-胆固醇[LDL-c]分解。LAL酶活性的缺乏导致由于在多个器官，包括肝，脾，小肠，和血管壁溶酶体中胆固醇酯和甘油三酯积蓄进行性并发症。脂质在肝中蓄积的结果导致肝脂肪含量增加和肝病进展，包括纤维化和硬化，在小肠壁脂质蓄积导致吸收不良和生长衰竭。平行地，血脂异常由于溶酶体脂质降解的受损常与升高的LDL-c和甘油三酯和低HDL-胆固醇(HDL-c)。
Sebelipase α通过蛋白上表达的聚糖[glycans]结合至细胞表面受体和随后被内化至溶酶体。 Sebelipase α催化胆固醇酯和甘油三酯的溶酶体水解至游离胆固醇，甘油和游离脂肪酸。
12.2 药效动力学
在临床试验中，用KANUMA给药开始后，治疗的头2至4周内积蓄的溶酶体脂质降解导致循环LDL-胆固醇[LDL-c]和甘油三酯初始增加。一般，在LDL-c和甘油三酯增加后，用KANUMA治疗8周内这些参数减低至低于治疗前值。
在所有在基线时有升高的谷丙转氨酶(ALT)患者(在临床试验中82/84患者)，一般地KANUMA治疗开始后2周内观察到ALT值减低。治疗中断导致LDL-c和ALT值增加和HDL-c减低。
12.3 药代动力学
Sebelipase α的药代动力学图形是非线性有1和3 mg/kg间暴露中增加大于剂量正比例根据非-房室分析来自26例成年数据。每周1次或每隔周1次给药后观察到无积蓄。
利用群体药代动力学模型，对65例儿童和成年患者接受KANUMA静脉输注在1 mg/kg在周22估算sebelipase α 药代动力学参数(表4)；24例患者是4 至11岁，23例是12至17岁，和18例是成年。青少年和成年间sebelipase α的药代动力学图形相似。跨越所有年龄组Tmax和T1/2是相似。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育率受损
未曽用sebelipase α进行动物中评价致癌性潜能长期研究或研究评价致突变性。发现Sebelipase α在静脉剂量至60 mg/kg每周给予2次(在1 mg/kg剂量每隔周1次给予时为人AUC 1387 ng.h/mL约164倍)对雄性和雌性大鼠的生育力和生殖性能无不良影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在一个大鼠LAL缺乏疾病模型表现与人类疾病类似的几种异常，静脉给予sebelipase α在剂量至3 mg/kg每周1次显示生存，体重增量，器官重减低，血清转氨酶(ALT和谷草转氨酶[AST])，血清和肝脂质减低的改善，和肝脏组织病理学改善。
14 临床研究
14.1 有生命前6个月中呈现迅速地进展LAL缺乏患者
在9例有LAL缺乏6个月龄前有生长障碍或迅速地进展疾病的其他证据婴儿进行一项多中心，开放，单臂KANUMA临床研究。纳入时年龄范围为1至6个月。患者接受KANUMA在0.35 mg/kg 每周1次共头2周和然后1 mg/kg每周1次。由于次优临床反应，在1 mg/kg治疗开始后，在4和88周间(中位数11周)，所有6例生存患者剂量被递增至3 mg/kg每周1次。在一例患者中，在周88时由于减低生长速率在中和对KANUMA抗-药抗体阳性情况下剂量被递增至5 mg/kg每周1次。对这些患者推荐剂量是1 mg/kg至3 mg/kg每周1次[见剂量和给药方法(2.1)]。
通过比较9例12月龄KANUMA-治疗患者与21例有在疾病疾病的表现和临床特点相似月龄患者的未治疗历史队列的生存评估KANUMA的疗效。9例KANUMA-治疗婴儿中，6例患者生存超过12月龄，与之比较，在历史队列中为0/21患者，他们所有都在8月龄死亡。6例生存KANUMA-治疗患者中位年龄为18.1个月(范围12至42.2个月)。
用KANUMA 1 mg/kg每周1次治疗开始后，在有生长障碍生存的患者中3/5的体重-对-年龄z-评分改善，和剂量递增至3 mg/kg每周1次后所有6例生存患者显示体重-对-年龄z-评分改善。
14.2 有LAL缺乏儿童和成年患者
在一项多中心，双盲，安慰剂-对照试验在66例有LAL缺乏儿童和成年患者，年龄4至58岁(71%低于18岁)评估KANUMA的安全性和疗效。在双盲期患者被随机化接受KANUMA在一个剂量1 mg/kg(n=36)或安慰剂(n=30)每隔周1次共20周。62/66(94%)患者有循环LDL-胆固醇[LDL-c] 130 mg/dL或大于在研究纳入时。在研究纳入时患者的多数(58%)有LDL-c高于190 mg/dL，和有LDL-c高于190 mg/dL患者24%保持用降脂药物。
在试验20-周双盲期的完成，在KANUMA-治疗组当与安慰剂组比较观察到LDL-c从基线变化百分率统计显著改进(均数差异和95% C.I.：-22%，[-33%，-15%]; p<0.0001)。KANUMA-治疗患者13/32例(41%; 95% C.I.：[24%，58%])实现LDL-c低于130 mg/dL而安慰剂-治疗患者有基线LDL-c 130 mg/dL或以上只有2/30(7%; 95% C.I.：[0%，16%])。A in percent change在20周时还观察到KANUMA-治疗组与安慰剂组比较对与LAL缺乏相关其他参数从基线变化百分率统计学显著改进，包括非-HDL-c中减低(均数差别和95% C.I.：-21%，[-30%，-15%]; p<0.0001)和甘油三酯(均数差别和95% C.I.：-14%，[-28%，-1%]; p=0.0375)，和HDL-c增高(均数差别和95% C.I.：20%，[12%，26%]; p<0.0001)。尚未确定KANUMA对心血管发病率和死亡率的影响。
与用安慰剂治疗患者比较，用Kanuma治疗患者有ALT值和肝脂肪含量(用MRI测量)从基线较大减低。尚未确定在LAL缺乏这些发现的意义如它们与肝脏病进展相关。
开放延伸
在一项开放延伸试验，随机化，安慰剂-对照试验参加儿童和成年患者是合格继续治疗。65/66例患者(98%)进入开放期其中所有患者接受KANUMA在一个剂量1 mg/kg每隔周1次。开放延伸期间，用Kanuma治疗患者共至36周证实脂质参数改善，包括LDL-c和HDL-c水平，和ALT。
16 如何供应/贮存和处置
KANUMA 20 mg/10 mL小瓶以无菌，无防腐剂，无热原溶液在一次性，玻璃小瓶供应。
NDC 25682-007-01：20 mg/10 mL小瓶
KANUMA贮存在冰箱2°C至8°C(36°F至46°F)间在原始纸盒中避光保护。不要摇晃或冻结小瓶。
17 患者咨询资料
超敏性反应，包括过敏反应
忠告患者和护理人员在KANUMA治疗期间和后可能发生与给药和输注相关反应，包括威胁生命过敏反应和严重超敏性反应。告知患者过敏反应和超敏性反应的体征和症状，和发生体征和症状应立即寻求医疗护理[见警告和注意事项(5.1)]。
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