风险和获益，
6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在临床试验中，总共106例患者接受用KANUMA治疗。下面描述数据反映在临床试验中对KANUMA在75例接受KANUMA在剂量至3 mg/kg每周1次患者暴露：
● 9例患者(5例男性，4例女性)曽有生长障碍或生命前6个月中呈现迅速地进展LAL缺乏其他证据接受KANUMA共至165周(中位数60周)在递增剂量范围0.35 mg/kg和5 mg/kg间每周1次[见临床研究(14.1)]。对这些患者推荐初始剂量是1 mg/kg递增至3 mg/kg每周1次[见剂量和给药方法(2.1)]。
● 66例有LAL缺乏儿童和成年患者年龄4至58岁(33例男性，33例女性)接受KANUMA 1 mg/kg 每隔周直至36周。
表2总结在有生命前6个月中呈现迅速地进展LAL缺乏患者接受KANUMA中>30%发生最常见不良反应。
在有生命前6个月中呈现迅速地进展疾病患者接受 KANUMA报道的其他较低常见不良反应包括肌张力低下，血氧饱和度减低，干呕，喷嚏，和心动过速。
表3总结有LAL缺乏儿童和成年患者接受 KANUMA在一个剂量1 mg/kg每隔周1次在20-周双盲治疗阶段时发生≥8%最常见不良反应[见临床研究(14.2)]。
在儿童和成年患者接受KANUMA报道的其他较低常见其他不良反应包括焦虑和胸部不适。
高脂血症
在KANUMA开始后2和4周分别观察到29/36(81%)和21/36(58%)患者循环LDL-胆固醇(LDL-c)和甘油三酯增高超过治疗前值[见临床药理学(12.2)]。对LDL-c在2周最大增加均数百分率是18%和对甘油三酯在周4是5%。
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，存在对免疫原性潜能。患者曾发生对KANUMA抗-药物抗体(ADA)。免疫原性分析结果是高度依赖于分析的灵敏度和特异性和可能受几种因素影响例如：分析方法学，样品处理，采样时间，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，比较对KANUMA抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。
生命前6个月中呈现有迅速地进展LAL缺乏患者
有迅速地进展疾病婴儿7/9例至少有一次治疗后ADA评估，而这些4/7(57%)患者用KANUMA治疗期间发生ADA。2/4的ADA-阳性患者被确定是对中和抗体阳性，在体外抑制酶活性和酶的细胞摄入。在初始ADA阳性的时间，3例患者被接受一个剂量1 mg/kg每周1次和1例患者被接受一个剂量3 mg/kg每周1次。3/4例ADA-阳性患者从治疗的开始有监测的ADA滴度，和从暴露的头2个月内发生可测量的ADA滴度。1/4例ADA-阳性患者有持久的ADA滴度。剩余3例患者同时继续接受治疗在剂量3 mg/kg每周1次ADA滴度减低至不能检测到水平。
在所有4例ADA-阳性患者发生超敏性反应，而ADA-阴性患者只1/3例发生。没有患者终止治疗。观察到在1例患者对KANUMA中和抗体情况中减低生长速率。
有LAL缺乏儿童和成年患者
5/35例(14%)KANUMA-治疗儿童和成年患者完成20-周双盲期研究治疗发生ADA。所有患者正在接受1 mg/kg每隔周1次。所有5例ADA-阳性患者在暴露的头3个月内首次发生可测量的ADA滴度。2/5例ADA-阳性患者只在一个时间点有可测量的ADA滴度。在3例患者在多个时间点有可测量ADA滴度，在继续治疗期间ADA滴度减低至不可测量水平。2例患者在开放延伸期时分别在用KANUMA治疗20周和52周后发生体外中和抗体。用Kanuma治疗儿童和成年患者中发生ADA和减低疗效间无明确关联。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
在妊娠妇女用KANUMA没有可得到数据已告知任何药物关联风险。用sebelipase α进行动物生殖研究显示在大鼠和兔，在剂量为人剂量1 mg/kg每隔周(根据AUC)分别至164和526倍无胚胎致死性，胎儿毒性，致畸胎性，或异常早期胚胎发育的证据。
不知道在适应证人群主要出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群中，主要出生缺陷和临床认可妊娠中流产的估算背景风险分别是2至4%和15至20%。
动物数据
在器官形成期时给予大鼠(在怀孕第6，9，12，15和17天) 和兔(在怀孕第7，10，13，16和19天)Sebelipase α在静脉剂量分别至60和50 mg/kg，(在人1 mg/kg剂量给予每隔周1次人AUC 1387 ng.h/mL约分别164和526倍)对胚胎胎儿发育没有致任何不良影响。在大鼠一项围产期发育研究显示在静脉剂量(在怀孕第6，9，12，15，18，和20天和产后第4，7，10，14，和17天给予)sebelipase α至60 mg/kg/day(约人在1 mg/kg剂量给予每隔周1次人AUC 1387 ng.h/mL的164倍)对围产期发育没有不良影响的证据。
8.2 哺乳
风险总结
对人乳汁中sebelipase α的存在，对哺乳喂养婴儿影响，or the effects 对乳汁产生的影响没有数据。不知道sebelipase α是否在动物乳汁中存在。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对KANUMA临床需求和哺乳喂养婴儿来自sebelipase α或来自母体所患情况任何潜在不良影响一并考虑。
8.4 儿童使用
尚未在儿童患者年龄1个月和以上确定KANUMA的安全性和有效性。在56例儿童患者(范围1个月至<18岁)用KANUMA进行临床试验[见临床研究(14)]。
8.5 老年人使用
KANUMA的临床试验没有包括任何年龄65岁和以上患者。不知道他们的反应与较年轻患者是否不同。
11 一般描述
KANUMA(sebelipase α)是一种重组人溶酶体酸性脂肪酶(rhLAL)。溶酶体酸性脂肪酶(EC 3.1.1.13)是一种溶酶体糖蛋白酶that 催化胆甾醇酯的水解至释放胆固醇和脂肪酸和水解甘油
通过重组DNA技术通过遗传工程化鸡产的卵在蛋的蛋清中生产KANUMA。纯制的sebelipase α 是一个单体糖蛋白含6个N-连接糖基化位点和有一个分子质量接近55,000道尔顿。对sebelipase α的氨基酸序列是与人LAL氨基酸序列相同。Sebelipase α的比活性是195至345单位/mg。酶活性量的一个单位在指定分析条件下在37°C每分钟催化1个微克分子的合成底物4-甲基伞形酮油酸酯[methylumbelliferyl oleate]的水解。
KANUMA以一种无菌，无防腐剂，无热原水性溶液在一次性小瓶中为静脉输注供应。每小瓶含sebelipase α 20 mg/10 mL，每mL溶液含sebelipase α(2 mg)，柠檬酸一水合物(1.57 mg)，人血清白蛋白(10 mg)，和柠檬酸三钠二水合物(13.7 mg)在pH 5.9。
12 临床药理学
12.1 作用机制
LAL缺乏是一种常染色体隐性溶酶体贮积 |
