于cobimetinib在单独60 mg剂量观察到的稳态浓度[见药物相互作用(7.1)]。
强和中度CYP3A诱导剂对Cobimetinib的影响：根据模拟，当与一个强CYP3A诱导剂共同给药cobimetinib暴露将被减低83%和当与一个中度CYP3A诱导剂共同给药减低73% [见药物相互作用(7.2)]。
Cobimetinib对CYP底物的影响：的共同给药cobimetinib 60 mg每天1次共15天与一个单次30 mg 剂量右美沙芬[dextromethorphan](敏感的CYP2D6底物)或一个单次2 mg剂量的咪达唑仑[midazolam](敏感的CYP3A底物)对20例有实体瘤患者不改变右美沙芬或咪达唑仑全身暴露。体外数据表明cobimetinib可能CYP3A和CYP2D6。
Cobimetinib在临床相关浓度不是CYP1A2，2B6，2C8，2C9和2C19的抑制剂或CYP1A2，2B6和3A4的诱导剂。
转运蛋白对Cobimetinib的影响：Cobimetinib在体外是流出转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的底物，但不是底物of 乳癌耐药性蛋白(BCRP)，有机阴离子转运多肽(OATP1B1或OATP1B3)或有机养离子转运蛋白(OCT1)的底物。抑制P-gp药物可能增加cobimetinib浓度。
Cobimetinib对转运蛋白的影响：体外数据提示cobimetinib在临床上相关浓度不抑制P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，或OCT1。
胃酸减低药物对Cobimetinib的影响：的共同给药一个质子泵抑制剂, 雷贝拉唑[rabeprazole]20 mg每天1次共5天，与在进食和空腹条件下单剂量20 mg COTELLIC 不导致临床上重要cobimetinib暴露中变化。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，图标发生，生育力受损
未曾用cobimetinib进行致癌性研究。在细菌中评价回复突变uating reverse突变，哺乳动物细胞这染色体畸变，和大鼠骨髓微核cobimetinib没有遗传毒性。
未曾在动物中用cobimetinib进行专门生育力研究；但是，在动物中进行的一般毒理学研究观察到对生殖组织的影响提示对cobimetinib生育力损伤的潜能。在雌性大鼠中，在根据体表面积cobimetinib剂量在人中临床上推荐剂量60 mg约两倍退行性变性变化包括黄体和阴道上皮细胞增高的凋亡/坏死。在雄性犬,在暴露低至在人中在临床上推荐剂量60 mg暴露约0.1倍时发生睾丸退行性变性。
14 临床研究
在495例有以前未治疗过，BRAF V600突变-药性, 不能切除或转移，黑色素瘤患者进行的一项多中心，随机化(1:1)，双盲, 安慰剂-对照试验确定cobimetinib的安全性和疗效。BRAF V600突变的存在是用 cobas® 4800 BRAF V600突变测试检测。一个每28-天疗程所有患者在第1–28天接受威罗菲尼960 mg口服每天2次和在第1–21天被随机化接受COTELLIC 60 mg或匹配的安慰剂口服每天1次。按地理区域 (北美相比较欧洲相比较澳大利亚/新西兰/其他)和疾病期(不可切除期IIIc，M1a，或M1b相比较期M1c)分层随机化。治疗继续直至疾病进展或不可接受毒性。在疾病进展时患者随机化接受安慰剂是不提供COTELLIC。
主要疗效结局是研究者-评估无进展生存(PFS)每RECIST v1.1。附加疗效结局是研究者评估确证的客观反应率，总体生存，PFS和反应时间是由盲态独立中央评审委员会评估。
研究人群的中位年龄是55岁(范围23至88岁)，58%患者是男性, 93%是白种人和5%没有报告的种族，60%有M1c期疾病，72%有基线ECOG性能状态0，45%有升高的基线血清乳酸脱氢酶(LDH)，10%有接受以前辅助治疗，和<1%有一千被治疗的脑转移。患者有可得到的肿瘤样品用下一代测序被回顾性测试进一步分类突变为V600E或V600K；得到81%随机化患者测试结果。其中这些86%被鉴定有V600E突变和14%为有一个V600K突变。
在表5和图1中总结疗效结果。
图1 总生存的Kaplan-Meier曲线。
根据盲态独立审评委员会对PFS的评估，也支持在对无进展生存PFS，OS，和ORR的影响。在开拓性亚组分析中在这个试验中测定BRAF V600突变型的81%患者中观察到有利于用威罗菲尼联用臂的趋势。
16 如何供应/贮存和处置
COTELLIC(cobimetinib)以20 mg膜包衣片在一侧凹陷有“COB”供应。
可得到在63片瓶中COTELLIC片。
NDC 50242-717-01
贮存和稳定性：贮存在室温低于30°C(86°F)。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
告知患者以下:
新原发性皮肤恶性病：忠告患者对变化或新皮肤病变的发生发展立即联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。
出血：指导患者对不寻常严重出血或出血体征或症状联系其卫生保健提供者寻求立即医学关注[见警告和注意事项(5.2)]。
心肌病：忠告患者报告心脏病任何病史和COTELLIC给药前和期间需要对心脏监视。指导患者立即报告左室功能障碍的任何体征或症状至其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)]。
严重皮肤学反应：指导患者联系卫生保健提供者立即报告严重皮肤变化[见警告和注意事项(5.4)]。
严重视网膜病和视网膜静脉阻塞：指导患者立即联系卫生保健提供者如她们经受他们视力任何变化[见警告和注意事项(5.5)]。
肝毒性：忠告患者用COTELLIC治疗需要监视肝功能。指导患者报告肝功能失调任何体征或症状[见警告和注意事项(5.6)]。
横纹肌溶解综合证：指导患者报告肌肉痛或软弱任何体征和症状至卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.7)]。
严重光敏感性：忠告患者避免日光暴露，在户外穿防护衣，和用宽广谱UVA/UVB防晒霜和护唇膏(SPF >30)[见警告和注意事项(5.8)]。
胚胎-胎儿毒性：忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险。忠告女性用COTELLIC治疗期间如她们成为妊娠，或如怀疑妊娠联系卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.9)，特殊人群中使用(8.1)]。
生殖潜能女性：忠告生殖潜能女性治疗用COTELLIC期间和COTELLIC最后剂量后共至少2周使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.3)]。
哺乳：忠告女性治疗用COTELLIC和最后剂量后共2周不要哺乳喂养[见特殊人群中使用(8.2)]。 |
