YP3A抑制剂使用另外替代[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。
2.4 剂量调整
对威罗菲尼对推荐剂量调整复习完整处方资料。
3 剂型和规格
片：20 mg，白色，圆，膜包衣，在一侧凹陷有“COB”。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
对威罗菲尼的严重风险信息复习对威罗菲尼完整处方资料。
5.1 新原发恶性病
用COTELLIC可能发生新原发恶性病，皮肤和非-皮肤。.
皮肤恶性病:
在试验1中，在COTELLIC与威罗菲尼臂和威罗菲尼臂，皮肤恶性病或癌前情况后分别发生：皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)或角化棘皮瘤(KA)(6%和20%)，基底细胞癌(4.5%和2.4%)，和第二原发性黑色素瘤(0.8%和2.4%)。接受COTELLIC与威罗菲尼患者中，第一cuSCC/KA检测中位时间为4个月(范围：2至11个月)，和基底细胞癌检测中位时间为4个月(范围：27天至13个月)。在有第二原发性黑色素瘤两例患者至发病时间为9个月和12个月。
当用治疗时治疗开始前和每2个月进行皮肤学评价。用切除和皮肤病理学评价处理怀疑皮肤病变。建议对COTELLIC无剂量调整[见剂量和给药方法(2.4)]。当与威罗菲尼给药时COTELLIC的终止后进行皮肤学监视共6个月。
非-皮肤恶性病:
根据其作用机制，威罗菲尼可能促进恶性病生长和发展[参阅对威罗菲尼完整处方资料]。在试验1中，在COTELLIC与威罗菲尼臂0.8%患者和在威罗菲尼臂1.2%患者发生非-皮肤恶性病。
监视患者接受COTELLIC，当与威罗菲尼给药，对非-皮肤恶性病体征或症状。
5.2 出血
用COTELLIC可能发生出血，包括重大出血被定义为在关键性区域或器官症状性出血。
在试验1中，在接受COTELLIC与威罗菲尼患者3–4级出血的发生率是1.2%和在接受威罗菲尼患者0.8%。在接受COTELLIC与威罗菲尼患者出血(所有级别)为13%和接受威罗菲尼患者7%。接受COTELLIC与威罗菲尼患者0.8%发生脑出血和接受威罗菲尼患者没有。胃肠道出血(3.6%相比较1.2%)，生殖系统出血(2.0%相比较0.4%)，和尿血(2.4%相比较0.8%)接受COTELLIC与威罗菲尼患者与接受威罗菲尼患者比较发生率也较高。
对3级出血事件不给COTELLIC。如在4周内改善至0或1级，在较低剂量水平恢复COTELLIC。对4级出血事件和任何不改善的3级出血事件终止COTELLIC[见剂量和给药方法(2.4)]。
5.3 心肌病
用COTELLIC可能发生心肌病，被定义为在左室射血分量(LVEF)下降症状性和无症状性。尚未确定有基线LVEF或低于机构正常低限(LLN)或低于50%患者COTELLIC的安全性。
在试验1中，患者在基线，周5，周17，周29，周43，和然后其后每4至6个月同时接受治疗通过超声心动图或MUGA评估LVEF减低。接受COTELLIC与威罗菲尼患者中26%发生2或3级 LVEF减低和接受威罗菲尼患者为19%。至LVEF减低首次发病中位时间是4个月(范围23天至13个月)。有减低的LVEF患者中，22%有剂量中断和/或减低和14%需要永久终止。在62%接受COTELLIC患者中的减低LVEF解析LLN以上或基线内10%有至解决的中位时间3个月(范围：4天至12个月)。
开始前，开始后1个月，和其后每3个月直至COTELLIC的终止评价LVEF。在治疗中断，减低，或终止自始至终处理左室功能失调事件[见剂量和给药方法(2.4)]。在剂量减低或中断后再开始COTELLIC患者中，在约2周，4周，10周，和16周，和然后当临床上指示时评价LVEF。
5.4 严重皮肤学反应
用COTELLIC可能发生严重皮疹和其他皮肤反应。
在试验1中，接受COTELLIC与威罗菲尼患者16%发生3至4级皮疹，和接受威罗菲尼患者中17%，接受COTELLIC与威罗菲尼患者1.6%包括4级皮疹和接受威罗菲尼患者0.8%。接受COTELLIC与威罗菲尼患者3.2%皮疹的发生率导致住院和接受威罗菲尼患者为2.0%。在接受COTELLIC患者中，至3或4级皮疹事件发病中位时间为11天(范围：3天至2.8个月)。在有3或4级皮疹事件患者中，95%经历完全解决与至解决中位时间21天(范围4天至17个月)。
中断，减低剂量，或终止COTELLIC[见剂量和给药方法(2.4)]。
5.5 严重视网膜病和视网膜静脉阻塞
用COTELLIC可能发生眼毒性，包括严重视网膜病(视网膜层下积液)。
在试验1中，治疗前和在治疗期间规则间隔进行眼科检查包括视网膜评价。接受COTELLIC与威罗菲尼26%患者被鉴定症状性和无症状性严重视网膜病。这些事件多数被报道为脉络膜视网膜病变(13%)或视网膜脱落(12%)。至严重视网膜病事件首次发病时间范围2天至9个月间。报道的严重视网膜病时间范围1天至15个月间。在各臂1例患者发生视网膜静脉阻塞。
定期进行眼科评价和一例患者任何时间报道新或视力障碍恶化。如严重视网膜病被诊断，中断COTELLIC直至视觉症状改善。
用治疗中断，减低剂量，或终止治疗处理严重视网膜病[见剂量和给药方法(2.4)]。
5.6 肝毒性
用COTELLIC可能发生肝毒性。
在试验1中接受COTELLIC与威罗菲尼患者中3或4级肝实验室异常的发生率与接受威罗菲尼患者比较是：对谷丙转氨酶11%相比6%，对谷草转氨酶7%相比2.1%，对总胆红素1.6%相比1.2%，和对碱性磷酸酶7%相比3.3%[见不良药物反应(6.1)]。接受COTELLIC与威罗菲尼1例患者(0.4%)发生ALT正常上限(ULN) >3倍和胆红素 >2 × ULN缺乏显著碱性磷酸酶 >2 × ULN的同时升高和接受单药威罗菲尼患者没有。
开始COTELLIC前和治疗期间每月，或在临床上指示时更频监视肝实验室测试。3和4级肝实验室异常用剂量中断，减低，或COTELLIC的终止处理[见剂量和给药方法(2.4)]。
5.7 横纹肌溶解综合证
用COTELLIC可能发生横纹肌溶解综合证。
在试验1中，接受COTELLIC与威罗菲尼患者12%和接受威罗菲尼患者0.4%发生3或4级CPK升高，包括无症状性升高超过基线。接受COTELLIC与威罗菲尼患者至3或4级CPK升高首次出现的中位时间是16天(范围：12天至11个月)；至完全解决中位时间为15天(范围：9天至11个月)。接受COTELLIC与威罗菲尼患者3.6%血清CPK的升高的增高为基线值超过10倍与一个同时血清肌酐与基线比较增高1.5倍或更大和接受威罗菲尼患者为0.4%。
开始COTELLIC前，治疗期间定期地，和当临床上指示时得到基线血清CPK和肌酐水平。如CPK是升高，评价横纹肌溶解综合证体征和症状或其他原因。依赖于症状严重程度或CPK升高，可能需要剂量中断或COTELLIC的终止[见剂量和给药方法(2.4)]。
5.8 严重光敏感性
用COTELLIC可能发生光敏性，包括严重病例。.
在试验1中，接受COTELLIC与威 |
