提示ixazomib是不可透析的[见剂量和给药方法(2.4)]。
药物相互作用
其他药物对NINLARO的影响
强CYP3A诱导剂
NINLARO与利福平的共同给药减低ixazomib Cmax 54%和AUC 74% [见药物相互作用(7.1)].
强CYP3A抑制剂
NINLARO与克拉霉素[clarithromycin]的共同给药没有导致ixazomib的全身暴露临床意义变化
强CYP1A2抑制剂
根据一项群体PK分析，NINLARO与强CYP1A2抑制剂共同给药没有导致ixazomib的全身暴露临床意义变化。
NINLARO对其他药物的影响
Ixazomib不是CYPs 1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，或3A4/5的可逆性也不是时间-依赖性抑制剂。Ixazomib不诱导CYP1A2，CYP2B6,和CYP3A4/5活性或相应免疫反应性蛋白水平。 NINLARO不期望产生通过CYP抑制作用或诱导作用药物-药物相互作用。
基于转运蛋白的相互作用
Ixazomib是P-gp低亲和底物。Ixazomib不是BCRP，MRP2或肝OATPs的底物。 Ixazomib不是P-gp，BCRP，MRP2，OATP1B1，OATP1B3，OCT2，OAT1，OAT3，MATE1，或MATE2-K的抑制剂。NINLARO期望是不引起转运蛋白-介导药物-药物相互作用。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在一个细菌回复突变试验(Ames试验)Ixazomib不是致突变剂。在人外周血淋巴细胞体外致断裂试验Ixazomib被考虑阳性。但是，在体内，在一个小鼠骨髓微核试验ixazomib不是致染色体断裂和在体内小鼠comet试验阴性，在胃和肝。未用ixazomib进行致癌性研究。
在大鼠和兔发育毒性研究在ixazomib母体毒性剂量以下没有显示直接胚胎胎儿毒性。没有用ixazomib进行生育力和早期胚胎发育研究和围产期毒理学研究，但在一般毒理学研究生殖组织评价。在大鼠研究直至6个月时间和在犬中直至9个月时间没有由于ixazomib处理对雄性或雌性生殖器官的影响。
14 临床研究
在一项随机化，双盲，安慰剂-对照，多中心研究在有复发和/或难治性多发性骨髓瘤曾接受至少一个以前线治疗患者中评价NINLARO与来那度胺和地塞米松联用的疗效和安全性。研究排除对来那度胺或蛋白体抑制剂难治性患者。
总共722例患者以一个1:1比例被随机化接受或NINLARO，来那度胺和地塞米松(N=360； NINLARO方案)联用或安慰剂，来那度胺和地塞米松联用(N=362; 安慰剂方案)直至疾病进展或不可接受毒性。按以前治疗的线数(1相比2或3)，骨髓瘤国际分期系统(ISS)( I或II相比较 III期)，和用一种蛋白体抑制剂以前治疗(暴露过或未暴露过)分层随机化。患者的23%(N=166) 有轻链疾病和12%(N=87)患者只有可测量的游离轻链[free light chain-measurable]疾病。
按照来那度胺处方资料在两个治疗组对所有患者建议预防血栓。在NINLARO方案19%患者使用抗吐药和安慰剂方案为12%患者；抗病毒药分别为64%和60%，和抗组织胺分别为27%和19%。这些药物被给予患者在医生的决定作为预防和/或处理症状。
在28-天疗程的第1，8，和15天患者接受NINLARO 4 mg或安慰剂在第1至第21天加来那度胺(25 mg)和在第1，8，15，和22天地塞米松(40 mg)。有肾受损患者按照其处方资料接受一个开始剂量的来那度胺。继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。
表6 总结在研究中患者和疾病基线特征。基线人口统计指标和疾病特征被平衡和研究方案间有可比性。
用无进展生存(PFS)按照2011年国际骨髓瘤工作组(IMWG)共识统一的反应标准由一个盲态独立评审委员会 (IRC)根据中央实验室结果评估评价NINLARO的疗效。每四周评估反应直至疾病进展。
NINLARO的批准是根据NINLARO方案与安慰剂方案的PFS比较统计学显著改善。在表7中总结PFS结果和显示在图1中。
在可评价人群中对反应者，在NINLARO方案至反应中位时间为1.1个月和在安慰剂方案为1.9个月。在NINLARO方案中位反应时间为20.5个月和在安慰剂方案15个月。
图1：无进展生存Kaplan-Meier作图。
在中位随访至23个月有372 PFS事件时进行一个非推理PFS分析。对NINLARO方案相比较安慰剂方案风险比为0.82(95%可信区间[0.67，1.0])，和在NINLARO方案估算中位PFS为20个月和在安慰剂方案为15.9个月。在相同时间，进行一个计划的OS分析对最终OS分析需要死亡数有35%；在NINLARO方案有81例死亡和在安慰剂方案90例死亡。没有证实一个总生存OS获益。
15 参考资料
1. OSHA Hazardous Drugs. OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
NINLARO被供应如下：
4 mg明胶胶囊：浅橙色，大小3，用黑墨汁在帽上印有“Takeda”和体上“4.0 mg”。NINLARO 4 mg胶囊含4 mg的ixazomib等同于5.7 mg的ixazomib柠檬酸盐。
● 一粒4 mg胶囊在一个单吸塑包装(NDC 63020-080-01)
● 三粒4 mg单吸塑包装在一个纸盒(NDC 63020-080-02)
3.0 mg明胶胶囊：浅灰色，大小4，用黑墨汁在帽上印有“Takeda” 和仔体上“3.0 mg”。NINLARO 3 mg胶囊含3 mg的ixazomib等同于4.3 mg的ixazomib柠檬酸盐。
● 一粒3 mg胶囊在一个单吸塑包装(NDC 63020-079-01)
● 三粒 3 mg单包装在纸盒内(NDC 63020-079-02)
2.3 mg明胶胶囊：浅粉红色，大小4，用黑墨汁在帽上印有“Takeda”和在体上“2.3 mg”。 NINLARO 2.3 mg胶囊含2.3 mg ixazomib等同于3.3 mg ixazomib柠檬酸盐。
● 一粒2.3 mg胶囊在一个单吸塑包装(NDC 63020-078-01)
● 三粒2.3 mg单包装在一纸盒包装(NDC 63020-078-02)胶囊被各个包装在一个PVC-铝/铝泡罩。
16.2 贮存
NINLARO 可能被贮藏在室温。不要高于30°C(86°F)。不要冻结。贮藏胶囊在原始包装直至直至用前立即。
16.3 处置和遗弃
NINLARO是细胞毒性1。胶囊不应被打开或压碎。应避免直接接触胶囊内容物。在胶囊破裂情况中，避免胶囊内容物与皮肤或眼直接接触。如发生与皮肤接触，用肥皂和水彻底洗涤。如发生与眼接触，用水彻底地冲洗。
任何未使用药物产品或废料应 |
