胎-胎儿发育研究，在0.6 mg/kg在剂量是母体毒性，有胎儿体重减低，胎儿生存力趋向减低，和植入后丢失增加。在大鼠在剂量0.6 mg/kg时暴露是临床时在推荐剂量4 mg平均暴露的2.5倍。
8.2 哺乳
风险总结
不知道NINLARO或其代谢物是否存在于人乳汁中。在人乳汁中存在许多药物和其结果，对哺乳婴儿可能是潜在不良事件。忠告妇女终止哺乳。
8.3 生殖潜能的女性和男性
避孕
生育潜能的男性和女性患者治疗期间和治疗后共90天必须使用有效避孕措施。
不孕不育
未用NINLARO进行生育力研究；但是在大鼠和犬非临床研究中对或雄性或雌性生殖器官没有影响[见非临床毒理学(13.1)]。
8.4 儿童使用
未确定在儿童患者中安全性和有效性。
8.5 老年人使用
NINLARO的临床研究中受试者总数中，55%是65岁和以上，而17%是75岁和以上。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性或有效性总体差别，和其他报道的临床经验没有确定老年人和较年轻患者间反应差别，但不能除外有些老年个体更大敏感度。
8.6 肝受损
在有中度或严重肝受损患者中，当与正常肝功能患者比较均数AUC增加20%。在有中度或严重肝受损患者中减低NINLARO的开始剂量[见剂量和给药方法(2.3)，临床药理学(12.3)]。
8.7 肾受损
在有严重肾受损或ESRD需要透析患者，当与有正常肾功能患者比较均数AUC增加39%。在有严重肾受损或ESRD需要透析患者NINLARO的开始剂量减低。NINLARO是不可透析的和因此无需考虑透析时间给药[见剂量和给药方法(2.4)，临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
对NINLARO过量没有已知特异性抗毒物。在过量事件中，监视患者不良反应[见不良反应(6.1)]和提供适当支持性医护。
11 一般描述
NINLARO(ixazomib)是一种抗肿瘤药物。Ixazomib柠檬酸盐，一个前药，在生理条件下迅速地水解至它的活性形式，ixazomib。 Ixazomib柠檬酸盐的化学名是 1,3,2-dioxaborolane-4,4-diacetic acid，2-[(1R)-1-[[2-[(2,5dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]-5-oxo-和结构式为:
对ixazomib柠檬酸盐分子式为C20H23BCl2N2O9和其分子量为517.12。Ixazomib柠檬酸盐有一个手性中心和是R-立体异构体。Ixazomib柠檬酸盐在0.1N HCl(pH 1.2)在37°C的溶解度是0.61 mg/mL(报道为ixazomib)。溶解度随pH增加而增加。
为口服使用NINLARO(ixazomib)胶囊含4，3或2.3 mg的ixazomib分别等同于5.7，4.3或3.3 mg的ixazomib柠檬酸盐。无活性成分包括微晶纤维素，硬脂酸镁，和滑石。胶囊壳含明教和二氧化钛。4 mg胶囊壳含红和黄色氧化铁，3 mg胶囊壳含黑色氧化铁和2.3 mg胶囊壳含氧化铁红。油墨中含有虫胶，丙二醇，氢氧化钾，和黑色氧化铁。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Ixazomib是一种可逆性蛋白体抑制剂。Ixazomib优先结合和抑制胰凝乳蛋白酶-样20S蛋白酶体的β 5亚单位的活性。
Ixazomib在体外诱导多发性骨髓瘤细胞系的凋亡。Ixazomib对来自多种以前治疗后，包括硼替佐米[bortezomib]，来那度胺，和地塞米松已复发患者的骨髓瘤细胞显示体外细胞毒性。在多发性骨髓瘤细胞系中Ixazomib和来那度胺的联用显示协同的细胞毒效应。在体内，在一种小鼠多发性骨髓瘤肿瘤异种移植模型ixazomib显示抗肿瘤活性。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
根据来自245例患者药代动力学-药效动力学分析数据NINLARO在临床上相关暴露不延长QTc间期。
12.3 药代动力学
吸收
口服给药后，实现达到ixazomib峰血浆浓度中位时间为1小时。根据群体PK分析均数绝对口服生物利用度为58%。跨越剂量范围0.2至10.6 mg Ixazomib AUC以剂量正比例方式增加。
用一个单次4 mg剂量ixazomib在患者中进行食物影响研究显示高-脂肪餐减低ixazomib AUC 28%和Cmax 69%[见剂量和给药方法(2.1)]。
分布
Ixazomib是结合至血浆蛋白99%和分布入红细胞有一个血液-与-血浆比值10。稳态分布容积为 543 L。
消除
根据一项群体PK分析，全身去除率是接近1.9 L/hr有个体间变异性44%。Ixazomib末端半衰期(t1/2)为9.5天。每周口服给药后，被测定积蓄比值是2-倍。
代谢
一个放射性标记剂量口服给药后，血浆中ixazomib代表总药物相关物质的70%。被多种CYP 酶和非-CYP蛋白代谢被期望是对ixazomib的主要清除机制。在临床上相关ixazomib 浓度，在体外研究用人cDNA-表达细胞色素P450同工酶显示无特异性 CYP同工酶对ixazomib 代谢主要地贡献。在较高于临床浓度时，ixazomib被多种CYP 同工酶代谢与估算的相对贡献3A4(42%)，1A2(26%)，2B6(16%)，2C8(6%)，2D6(5%)，2C19(5%)和2C9(< 1%)。
排泄
在口服给予单剂量14C-ixazomib至5例有晚期癌患者后，在尿中排泄给予放射性的62%和粪中22%。在尿中回收的未变化ixazomib占< 3.5%的给予剂量。
特殊人群
年龄，性别，种族
根据群体PK分析年龄(范围23-91岁)，性别，体表面积(范围1.2-2.7 m2)，或种族对ixazomib的清除无临床上意义的影响。
肝受损
根据群体PK分析，在有正常肝功能患者和有轻度肝受损患者(总胆红素 ≤ ULN和AST > ULN或总胆红素 > 1-1.5 × ULN和任何AST)，ixazomib的PK相似。
在有正常肝功能患者在剂量4 mg(N=12)，中度肝受损在剂量2.3 mg(总胆红素 > 1.5-3 × ULN，N=13)或严重肝受损在剂量1.5 mg(总胆红素 > 3 × ULN，N=18)研究ixazomib的PK特征。在有中度或严重肝受损患者与有正常肝功能患者比较，剂量归一化均数AUC较高20% [见剂量和给药方法(2.3)]。
肾受损
根据群体PK分析，在有正常肾功能患者和在有轻度或中度肾受损患者(肌酐清除率 ≥ 30 mL/min)，ixazomib的PK相似。
在有正常肾功能(肌酐清除率 ≥ 90 mL/min，N=18)，严重肾受损(肌酐清除率 < 30 mL/min，N=14)，或ESRD需要透析(N=6)患者中在剂量3 mg条件下研究ixazomib PK的特点。在有严重肾受损或ESRD需要透析患者与有正常肾功能患者比较均数AUC较高39%。测定透析者在血液透析前-和后ixazomib的浓度表明血液透析阶段期间浓度相似，
