量和给药方法(2)]。监视有任何程度肝受损患者对于执行有潜在危险的活动例如驾车或操作机械需要的精神障碍或身体能力和对其他eluxadoline-相关不良反应[见不良反应(6.1)]。
9 药物滥用和依赖性
9.1 控制物质
在等待时期
9.2 滥用
在猴中一项药物辨别研究，静脉给予盐酸eluxadoline产生对吗啡暗示[morphine cue]的完全泛化。在猴中一项自身判别研究，盐酸eluxadoline被自身给予程度是低于海洛因但大于盐水。
在易激综合征(IBS-D)评价75 mg和100 mg剂量VIBERZI临床试验中报道欣快感和醉酒感觉不良反应。对75 mg欣快感率为0%和对100 mg为0.2%(2/1032)而对75 mg醉酒感觉率为0.1%(1/807)和对100 mg为0.1%(1/1032)。
相反，在娱乐阿片样物质经历个人进行两项人滥用潜能研究，超治疗口服剂量的VIBERZI(300 mg和/或1000 mg)和鼻内给药VIBERZI(100 mg和/或200 mg)产生欣快感的不良反应(发生率范围从14%至28%)是大于安慰剂(0%至5%)但低于羟考酮[oxycodone](44%至76%)。在两项人滥用潜能研究中，超治疗口服和鼻内剂量VIBERZI产生与安慰剂比较小但显著增加阳性主观性测量例如药物喜好及高[Drug Liking and High]。超治疗口服和鼻内剂量VIBERZI也产生小但显著显著增加与安慰剂比较阴性主观性测量例如药品不喜欢和烦躁不安[Drug Disliking and Dysphoria]。在相同研究中, 羟考酮(30 mg和60 mg口服，和15和30 mg鼻内)产生被eluxadoline和安慰剂对阳性和阴性主观性测量显著更大反应。
9.3 依赖性
在猴和大鼠研究中其中eluxadoline和盐酸eluxadoline被慢性地给予，药物的终止不导致撤药行为体征，一种身体依赖性的测量。但是，盐酸eluxadoline在猴中诱导自身给药的能力提示药物足够产生加固回报。在两项娱乐阿片样物质经历个人用VIBERZI进行的人滥用潜能研究报道欣快感率为14%至28%。这些数据提示eluxadoline可能产生精神依赖性。
10 药物过量
无用VIBERZI药物过量报道。
在急性过量事件中，应排空胃和保持充足水分。应仔细观察患者和需要时给予标准支持治疗因给定eluxadoline作用于阿片受体，应考虑给予一种麻醉性μ-阿片拮抗剂，例如纳洛酮[naloxone]。考虑到纳洛酮的短半衰期，可能需要重复给药。在纳洛酮给药事件中，受试者应被严密监视过量症状的复现，这可能指示需要重复纳洛酮注射。
11 一般描述
在VIBERZI中活性成分是eluxadoline，一种μ-(希文)阿片受体激动剂。
完整化学名为 5-[[[(2S)-2-amino-3-[4-(aminocarbonyl)-2,6-dimethylphenyl]-1-oxopropyl][(1S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethyl]amino]methyl]-2-methoxybenzoic acid。
Eluxadoline的分子量为569.65和分子式C32H35N5O5。Eluxadoline的结构式为：
可得到VIBERZI为口服给药的75 mg和100 mg片。除了活性成分，eluxadoline，每片含以下无活性成分：硅化微晶纤维素，胶体二氧化硅，交联聚乙烯吡咯烷酮，甘露醇，硬脂酸镁，和Opadry II(部分水解的聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇，滑石，氧化铁黄，氧化铁红)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Eluxadoline是一种μ-(希文)阿片受体激动剂；eluxadoline也是一个δ-(希文)阿片受体拮抗剂和一个κ-(希文)阿片受体激动剂。Eluxadoline对人μ-和δ-阿片受体的结合亲和力(Ki)分别为1.8 nM和430 nM。Eluxadolin对人κ-阿片受体的结合亲和力尚未测定；但是对豚鼠小脑κ-阿片受体的结合亲和力[Ki]是55 nM。在动物中，eluxadoline与肠道阿片受体相互作用。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在剂量10倍于最大推荐剂量(100 mg)，VIBERZI不延长QT间期至任何临床相关程度。
12.3 药代动力学
在健康受试者中口服给予100 mg VIBERZI后，eluxadoline的Cmax约为2至4 ng/mL和AUC为12 至22 ng·h/mL。Eluxadoline是接近线性药代动力学与每天2次 重复给药时无积蓄。.
Eluxadoline药代动力学参数变异性的范围从51%至98%。
吸收
尚未确定eluxadoline的绝对生物利用度。进食条件下中位Tmax值是1.5小时(范围：1至8小时)和在空腹条件下2小时(范围：0.5至6小时)。
VIBERZI与一个含约800至1000总热量与50%热量来自脂肪含量的高脂肪餐给予减低eluxadoline的Cmax为50%和AUC为60%。
分布
Eluxadoline的血浆蛋白结合为81%。
消除
Eluxadoline的均数血浆消除半衰期范围从3.7小时至6小时。
代谢
Eluxadoline的代谢未清楚确定[见药物相互作用(7)]。有证据可能发生葡萄糖醛酸化形成一个葡萄糖醛酸酰代谢产物。
排泄
在健康男性受试者中单次口服剂量300 mg[14C]eluxadoline后，在336小时内在粪中回收总放射性的82.2%和在192小时在尿中回收低于1%。
特殊人群
肝受损
在有不同程度肝受损受试者和健康受试者中单次口服100–mg剂量后，在轻度，中度，和严重肝脏受损(Child Pugh类别A，B，C)受试者与有正常肝功能受试者比较均数eluxadoline血浆暴露分别为6-倍，4-倍，和16-倍较高[见剂量和给药方法(2)，禁忌证(4)，在特殊人群中使用(8.6)].
药物相互作用
药物相互作用的体外评估
体外研究表明eluxadoline在临床上相关全身浓度不是CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19,和CYP3A4的一种诱导剂，也不是CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4和CYP2D6的一种抑制剂。虽然CYP2E1稍微被eluxadoline抑制(IC50约20 micromolar[11 mcg/mL])，很可能没有临床上有意义的相互作用。体外研究是不足以确定eluxadoline抑制肠中CYP3A4的潜能[见药物相互作用(7)]。
体外研究提示eluxadoline是对OAT3，OATP1B1，BSEP和MRP2的底物，但不是对OCT1，OCT2，OAT1，OATP1B3，P-gp和BCRP的底物。根据体外研究, 很可能没有通过OCT1，OCT2，OAT1，OAT3，OATP1B3，BSEP和MRP2抑制作用的eluxadoline临床上意义相互作用。但是，体外研究 |
