8.3 哺乳母亲
不知道HALAVEN是否被排泄至人乳。在人或动物未进行研究确定HALAVEN是否被排泄至乳汁。因为许多药物被排泄至人乳和因为人乳喂养婴儿来自HALAVEN严重不良反应的潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止HALAVEN，考虑到药物对母亲的重要性。

8.4 儿童使用
未曾确定低于年龄18岁儿童患者HALAVEN的安全性和有效性。

8.5 老年人使用
研究1没有包括足够数量年龄65岁和以上受试者以确定他们反应是否不同于较年轻受试者。接受推荐剂量和HALAVEN临床研究计划的827例受试者之中，15%(121/827)是65和以上，和2%(17/827)患者是75和以上。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性的总体差别。

8.6 肝受损
一项研究评价有轻度 (Child-Pugh A；n=7)和中度(Child-Pugh B；n=5)肝受损患者中eribulin的PK。与有正常肝功能患者(n=6)比较，在有轻度和中度肝受损患者中eribulin暴露分别增加1.8-倍和2.5-倍。. 有轻度肝受损患者给予HALAVEN剂量1.1 mg/平方m和有中度肝受损患者给予0.7 mg/平方m导致与有正常肝功能患者给予剂量1.4 mg/平方m时对eribulin相似的暴露。对有轻度肝受损(Child-Pugh A)患者推荐较低的开始剂量1.1 mg/平方m而有中度肝受损(Child-Pugh B)患者推荐开始量为0.7 mg/平方m。尚未在有严重肝受损(Child-Pugh C)患者研究HALAVEN[见剂量和给药方法(2.1)]。

8.7 肾受损
在有肾受损患者中未用HALAVEN进行正式PK试验。可供利用资料提示对有轻度肾受损(CrCl 50-80 mL/min)患者无需调整剂量。但是，对有中度肾受损患者(CrCl 30-50 mL/min)，与正常肾功能患者比较几何均数剂量-归一化全身暴露增加2-倍。对有中度肾受损患者建议用较低的起始剂量1.1 mg/平方m。在有严重肾受损患者(CrCl < 30 mL/min)中未研究果HALAVEN的安全性[见剂量和给药方法(2.1)]。

10 药物过量
曾被报道的HALAVEN的药物过量在推荐剂量约4倍，导致3 级中性粒细胞减少持续7天和3 级 超敏性反应持续1天。

对HALAVEN药物过量无已知的解毒药。

11 一般描述
HALAVEN(eribulin mesylate)注射剂是一种非-紫杉烷类微管动力学抑制剂。Eribulin mesylate是一种从海绵Halichondria okadai分离的产物，halichondrin B的合成类似物。eribulin mesylate的化学名是11,15:18,21:24,28Triepoxy-7,9-ethano-12,15-methano-9H,15H-furo[3,2-i]furo[2',3':5,6]pyrano[4,3b][1,4]dioxacyclopentacosin-5(4H)-one,-[(2S)-3-amino-2-hydroxypropyl]hexacosahydro-3methoxy-26-methyl- 20,27-bis (methylene)-, (2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-, methanesulfonate (盐)。分子量826.0(游离碱729.9)。经验式是C40H59NO11?CH4O3S。Eribulin mesylate 结构式如下：

HALAVEN是一种澄明，无色，无菌溶液为静脉给药。个小瓶含1 mg的eribulin mesylate作为0.5 mg/mL在乙醇水(5:95)溶液中。.

12 临床药理学
12.1 作用机制
Eribulin抑制生长期的微管缩短期无影响和解聚[sequesters]微管成为非生产性[nonproductive]聚合。Eribulin通过一种基于微管抗肿瘤机制发挥其作用导致G2/M细胞-周期阻断，破坏有丝分裂纺锤体，和，长期有丝分裂阻断后最终，凋亡细胞死亡。

12.2 药效动力学
心脏电生理学
在一项开放，非对照，多中心，单组专门QT试验中评估HALAVEN对QTc间期的影响。总共26例有实体瘤患者在21天疗程的第1和第8天接受1.4 mg平方/m的HALAVEN，在第8天观察到延迟的QTc延长，第1天未观察到延长。最大平均QTcF从基线(95%可信区间上限)的变化为11.4(19.5) ms。

12.3 药代动力学
Eribulin的药代动力学是线性跨越剂量范围0.25 mg/平方m至4.0 mg/平方m，有平均消除半衰期约40小时，平均分布容积of 43 L/平方m至114 L/平方m。和平均清除率1.16 L/hr平方/m至2.42 L/hr平方/m。在浓度100 ng/mL至1,000 ng/mL范围eribulin与人血浆蛋白结合从49%至65%。在多次给药后Eribulin暴露与单次给药相当。在每周给药未观察到eribulin的积蓄。

代谢
在给予14C-eribulin至患者后血浆中主要循环成分是未变化eribulin。代谢物浓度代表母体化合物的<0.6%，证实无重要eribulin的人代谢物。

在体外细胞色素P450 3A4(CYP3A4)代谢eribulin可被忽略。在人肝微粒体中Eribulin抑制CYP3A4活性，但eribulin很不可能实质上增加血浆CYP3A4底物的水平。在原代人肝细胞中Eribulin显示对CYP1A，CYP2C9，CYP2C19，和CYP3A无诱导潜能。在合并人肝微粒体中用eribulin浓度至5 μM未检测到CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，或CYP2E1的显著抑制作用。体外药物相互作用研究表明eribulin不抑制是这些酶底物的药物而eribulin不太可能将影响CYP 酶的底物药物的血浆水平。在体外Eribulin是药物流出转运蛋白P-gp的一种底物和弱抑制剂。

消除
Eribulin主要在粪中未变化被消除。After 给予14C-eribulin至患者后，在粪中约82%的剂量被消除和9%在尿中。在粪中和尿，未变化eribulin分别占剂量的约88%和91%。

年龄，性别，和种族的影响
根据用来自340例患者采集的资料一项群体药代动力学分析，性别，种族，和年龄对eribulin的PK没有临床意义的影响。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾用eribulin mesylate进行致癌性研究。

体外细菌回复突变检测中(Ames试验)Eribulin mesylate无致突变性。Eribulin mesylate was positive在小鼠淋巴瘤突变发生分析中是阳性，和在体内大鼠骨髓微核分析中是致染色体断裂的。