5.3 胚胎-胎儿毒性
在妊娠妇女中没有HALAVEN的适当和对照良好研究。HALAVEN是一种微管抑制剂；所以，当给予妊娠妇女预期引起胎儿危害。如此药在妊娠期间使用，或一例服用此药患者成为妊娠，她应被忠告对胎儿的潜在危害[见特殊人群中的使用(8.1)]。

5.4 QT延长
在在26例患者中一项非对照开放ECG研究，观察到在弟天QT延长，与eribulin浓度无关，在第1天未观察到QT延长。如有充血性心衰，心动过缓，已知延长QT间期药物，包括类型Ia和III抗心律失常药，和电解质异常患者开始治疗建议监测ECG。开始HALAVEN前纠正低钾血症和低镁血症和治疗期间定期监测这些电解质。有先天性长QT综合征患者中避免用HALAVEN。

6 不良反应
在说明书其它章节中更详细讨论以下不良反应：
（1）中性粒细胞减少[见警告和注意事项(5.1)]
（2）周围神经病变[见警告和注意事项(5.2)]
（3）QT间期延长[见警告和注意事项(5.4)]。

接受Halaven患者中报道最常见不良反应(≥25%)是中性粒细胞减少，贫血，虚弱/疲劳，脱发，周围神经病变，恶心，和便秘。

最常见严重不良反应报道的接受Halaven患者中是发热性中性粒细胞减少(4%)和中性粒细胞减少(2%)。最常见不良反应导致终止HALAVEN是周围神经病变(5%)。

因为临床研究是在广泛不同情况下进行。某药临床试验中观察到是不良反应不能直接与另一个药物临床试验发生率比较而且可能不反映在实践中观察的发生率。

在临床试验中，HALAVEN曾被给予1,222例有多种肿瘤类型患者，包括240例患者暴露于HALAVEN共6个月或更长。1,222例患者的大多数是妇女(82%)有中位年龄58岁(范围：26至91岁)。种族和民族分布是高加索(83%), 黑人(5%), 亚裔(2%)，和其它(5%)。

表2中描述在研究1中在750例被治疗患者中被鉴定的不良反应[见临床研究(14)]。在研究1中，患者被随机化(2:1)接受或者HALAVEN(在21天疗程的第1和第8天1.4 mg/m2)或被其医生选择的单药治疗(对照组)。总共503例患者接受HALAVEN，和对照组中247例患者接受化疗组成的治疗[总共97%(蒽环类10%，卡培他滨[capecitabine]18%，吉西他滨19%，紫杉烷类15%，长春瑞滨25%，其它化疗10%)]或激素治疗(3%)。接受HALAVEN患者中位暴露时间为118天和接受对照治疗患者为63天。表2任一组内患者报道发生至少10%的最常见不良反应。

全血细胞减少：在研究1中接受HALAVEN患者28%(143/503)发生3 级中性粒细胞减少，和29%(144/503)患者经受4 级中性粒细胞减少。5% (23/503)患者发生发热性中性粒细胞减少；2例患者(0.4%)死于发热性中性粒细胞减少的并发症。12%(62/503)患者由于中性粒细胞减少需要减低剂量而<1%患者需要停药。至最低值中位时间为13天和从严重中性粒细胞减少(<500/立方mm)至恢复平均时间为8天。1%(7/503)患者中发生3级或更高血小板减少症。19%接受HALAVEN患者中使用G-CSF(粒细胞集落-刺激因子)或GM-CSF(粒细胞–巨噬细胞集落-刺激因子)。

周围神经病变：在研究1中，在基线时，17 %纳入患者有1级周围神经病变和3%患者有2级周围神经病变。3%(14/503)接受HALAVEN患者由于周围神经病变减低剂量。4%(20/503)患者经受任何等级的周边运动神经病变和2%(8/503)患者发生3级周边运动神经病变。

肝功能试验异常：患者在基线时有0或1级ALT水平之中，18%的HALAVEN-治疗患者经受2级或更高ALT升高。一例HALAVEN-治疗患者无记录的肝转移有同时的胆红素和ALT 2 级升高；这些异常解决和再暴露于HALAVEN没有复发。.

较不常见不良反应：下面另外的不良反应是HALAVEN-治疗组报道≥5%至<10%：
（1）眼疾患：增加流泪
（2）胃肠道疾患：消化不良，腹痛，口炎，口干
（3）一般疾患和给药部位情况：周边水肿
（4）感染和虫染：上呼吸道感染
（5）代谢和营养疾患：低钾血症
（6）肌肉骨骼和结缔组织疾患：肌肉软弱，肌肉软弱
（7）神经系统疾患：味觉障碍，眩晕
（8）精神疾患：失眠，抑郁
（9）皮肤和皮下组织疾患：皮疹

7 药物相互作用
7.1 其它药物对HALAVEN的影响
预期与CYP3A4抑制剂或P-gp抑制剂无药物-药物相互作用。在一项开放，两-治疗，两-顺序，两-因子交叉试验在12例晚期实体瘤患者中研究酮康唑[ketoconazole]，一种细胞色素P450 3A4(CYP3A4)的强抑制剂和P-gp 抑制剂对eribulin的药代动力学(PK)影响。当在有或无酮康唑给予eribulin，平均剂量-归一化AUC值相似(AUC均数的比值：0.97；90% CI：0.83, 1.12)。

7.2 HALAVEN对其它药物的影响
在临床有意义浓度时，Eribulin不抑制CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1或CYP3A4酶或诱导CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19或CYP3A4酶。预期Eribulin不改变这些酶底物药物的血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。

8 特殊人群中的使用
8.1 妊娠类别D [见警告和注意事项(5.3)]
在妊娠妇女中没有用HALAVEN的适当和对照良好研究。HALAVEN是一种微管抑制剂，所以，预计当给予妊娠妇女时引起胎儿危害。大鼠接受eribulin mesylate根据体表面积在约推荐人用剂量一半时发生胚胎-胎儿毒性和致畸胎性。如此药在妊娠期间使用，或如用此药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿的潜在危害。

在一项发育毒性研究中，妊娠大鼠在器官形成期接受静脉输注eribulin mesylate(怀孕第8，10，和12天)根据体表面积(mg/平方m)剂量约推荐人用剂量的0.04，0.13，0.43和 0.64倍。在根据体表面积(mg/平方m)剂量约推荐人用剂量的0.6倍时观察到子代流产增加和严重外或软组织畸形，包括缺乏下颚，舌，胃和脾。还报道在或高于推荐人用剂量0.43倍时。胚胎-胎儿死亡/再吸收增加，胎儿体重减轻，和此药骨骼异常与发育延迟一致。

大鼠在或高于推荐人用剂量(mg/平方m)0.43倍时报道eribulin mesylate母体毒性并包括脾脏肿大，母体体重增量减小和食耗量减低。