龄3.8岁)(研究1)进行开放，随机化(1:1)试验的结果已确定Unituxin作为多药，多种模式治疗一部分的安全性和有效性。纳入前，对以前对高风险神经母细胞瘤由诱导联合化疗，最大可行手术切除，清髓巩固化疗接着自体造血干细胞移植，和接受放疗对残余软组织疾病组成的一线治疗患者实现至少一个部分缓解反应。患者随机化至Unituxin/13-顺 - 视黄酸(RA)臂(Unituxin/RA)接受直至5个疗程的Unituxin与联用另外疗程的粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和白介素-2(IL-2)加RA，接着一个疗程的单独RA。随机化至RA臂患者接受直至6个疗程的RA单药治疗。研究1显示Unituxin/RA臂患者与在RA比患者比较一个在无事件生存和总体生存的改善[见不良反应(6)，临床药理学(12)，临床研究(14)]。
8.5 老年人使用
未曾确定在老年患者Unituxin的安全性和有效性。
8.6 肾受损
在有肾受损患者未曾研究过Unituxin。
8.7 肝受损
在有肝受损患者未曾研究Unituxin。
11 一般描述
Unituxin(dinutuximab)是一个嵌合体单克隆抗体由鼠类可变重和轻链区和对重链IgG1和轻链kappa人恒定区组成。Unituxin结合至糖脂二唾液酸神经节苷脂(GD2)。Dinutuximab是在鼠类骨髓瘤细胞系，SP2/0中生产。
Unituxin是一种无菌，无防腐剂，清澈/无色至轻微乳白色溶液为静脉输注。Unituxin在单次-使用17.5 mg/5mL小瓶供应。每小瓶含3.5 mg/mL的dinutuximab，组氨酸(20mM)，聚山梨醇20(0.05%)，氯化钠(150 mM)，和注射用水；加入盐酸以调节pH至6.8。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Dinutuximab与糖脂GD2结合。神经母细胞瘤细胞上和神经外胚层来源正常细胞上，包括中枢神经系统和周边神经，表达这个糖脂。Dinutuximab结合至细胞表面GD2和诱导GD2表达细胞至抗体-依赖细胞-介导细胞毒性(ADCC)和补体-依赖细胞毒性(CDC)的细胞溶解。
12.3 药代动力学
通过在一项Unituxin与GM-CSF，IL-2，和RA联用的临床研究一个群体药代动力学分析评价dinutuximab的药代动力学。在这项研究中，27例有高风险神经母细胞瘤儿童(年龄：3.9±1.9 岁) 接受直至5个疗程的Unituxin在17.5 mg/m2/day作为历时10至20小时静脉输注共4连续天每28 天。观察的最高血浆dinutuximab浓度(Cmax )为11.5 µg/mL[20%，变异系数(CV)]。在稳态均数分布容积(Vdss)是5.4 L(28%)。清除率为0.21 L/day(62%)和随机体大小增加。末端半衰期是10 天(56%)，
在有肾或肝受损患者中未进行正式药代动力学研究。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未进行动物研究评价dinutuximab的致癌性或致突变性潜能。
未在动物中进行专门研究检查dinutuximab对生育力的影响。在大鼠进行一般毒理学研究未观察到对生殖器官明确的影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
非-临床研究提示dinutuximab-诱导神经病性疼痛是通过抗体与位于周边神经纤维和髓鞘的表面GD2抗原结合介导和随后补体依赖细胞毒性[CDC]和抗体-依赖细胞-介导细胞毒性[ADCC] 活性的诱导作用。
14 临床研究
在一项随机化，开放，多中心试验，在有高风险神经母细胞瘤儿童患者中进行Unituxin的安全性和有效性评价(研究1)。所有患者曾接受以前治疗诱导联合化疗，最大可行手术切除，清髓巩固化疗组成接着通过自体造血干细胞移植，和对残余软组织疾病放疗。第50天和第77天间自体造血干细胞移植后患者被随机化。
患者对自体造血干细胞移植前被要求有实现至少一个以前的部分缓解反应，第一线多种-模式治疗的完成后无疾病进展的证据，有适当的肺功能(在休息时无呼吸困难和对室空气周边动脉氧饱和度至少94%)，适当的肝功能(总胆红素 < 1.5 × 正常上限和ALT < 5 × 正常上限)，适当的心功能(通过超声心图缩短分数 > 30%，或如缩短分量异常，通过门控核素研究射血分数55%)，和适当的肾功能(肾小球滤过率至少70 mL/min/1.73 m2)。有全身感染患者或一个对同时全身皮质激素需求或免疫抑制剂的使用对纳入是不合格的。
患者被随机化至Unituxin/RA臂接受直至5个疗程的dinutuximab(临床试验材料)与粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(表8)或白介素-2(IL-2)(表9)加13-顺 - 视黄酸(RA)联用，接着一个疗程单独RA。患者被随机化至RA臂接受6个疗程的RA。Dinutuximab被给予在剂量17.5 mg/m2/day(等同于25/mg/m2/day的临床试验材料)对4个连续天。两个治疗臂患者接受6个疗程RA在剂量160 mg/m2/day口服(对体重12 kg以上患者)或5.33 mg/kg/day(对体重低于或等于12 kg患者)在两次分量剂量共14连续天。
总共226患者被随机化，113例患者至各臂。一般而言，跨越研究臂人口统计指标和基线肿瘤特征是相似。跨越研究人群，60%是男性，中位年龄为3.8岁和3%患者是低于1.5岁，82%为白种人和7%是黑种人。多数(80%)患者有国际神经母细胞瘤分期系统的4期疾病。对自体造血干细胞移植前以前治疗的反应，35%患者有晚期缓解反应，43%后一个非常良好部分缓解反应，而23%有一个部分缓解反应。46%的神经母细胞瘤患者不是MYCN-扩增的，36%有肿瘤有已知的MYCN-扩增，和在19%患者MYCN 状态未知或丢失。43%患者有超二倍体肿瘤，36%有二倍体肿瘤，而21%患者DNA倍体状态未知或丢失。.
主要疗效结局测量是研究者评估的无事件生存(EFS)，被定义为从随机化至复发的第一次发生，进展疾病，继发恶性病，或死亡的时间。还评价总体生存(OS)。根据第7次中期分析，在观察的EFS 数字上改善后，数据监视委员会建议增加的终结。在表10中显示疗效结果。
在图1中显示无事件生存EFS的Kaplan-Meier曲线。
图1：无事件生存EFS的Kaplan-Meier曲线
16 如何供应/贮存和处置
Unituxin是在一个含17.5 mg/5 mL(3.5 mg/mL)单次使用小瓶纸盒内供应。
NDC 66302-014-01
用前Unituxin小瓶贮存在冰箱2°C至8°C。不要冻结或摇动小瓶。为了避光保护保存在外纸盒内。 |
