患者至少25%发生电解质异常，包括低钠血症，低钾血症，和低钙血症，在Unituxin/RA组中，严重(3或4级)低钾血症和低钠血症分别发生37%和23%患者，与之比较RA组分别2%和4%患者。在12例有转移黑色素瘤成年患者中进行一项相关抗GD2抗体研究中，2例(13%)患者发生不适当抗利尿激素分泌的综合征导致严重低钠血症。用Unituxin治疗期间每天监视血清电解质。
5.9 非典型溶血性尿毒症综合征
在研究2中在2例被纳入患者接受第一疗程dinutuximab后发生，在缺乏记录的感染溶血性尿毒症综合征和导致肾功能不全，电解质异常，贫血，和低血压。在一例患者用Unituxin再次激发非典型溶血性尿毒症综合征。对溶血性尿毒症综合征征象永久终止Unituxin和开始支持性处理。
5.10 胚胎-胎儿毒性
根据其作用机制，当给予妊娠妇女Unituxin可能致胎儿危害。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告有生殖潜能女性治疗期间，和末次剂量Unituxin后共2个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1，8.3)和临床药理学(12.1)]。
6 不良反应
在说明书的其他节中更详细讨论以下不良反应：
●严重输注反应[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]
●疼痛和周边神经病变[见黑框警告和警告和注意事项(5.2)]
●毛细血管渗漏综合征[见警告和注意事项(5.3)]
●低血压[见警告和注意事项(5.4)]
●感染[见警告和注意事项(5.5)]
●眼的神经学疾病[见警告和注意事项(5.6)]
●骨髓抑制[见警告和注意事项(5.7)]
●电解质异常[见警告和注意事项(5.8)]
●非典型溶血性尿毒症综合征[见警告和注意事项(5.9)]
●胚胎-胎儿毒性[见警告和注意事项(5.10)]
6.1 临床实验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，CRESEMBA临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面描述数据反映在一项开放，随机化(研究1)或单臂临床试验(研究2和研究3) 在推荐剂量和时间表在1021例被纳入有高风险神经母细胞瘤患者对Unituxin的暴露。纳入前，患者接受治疗由诱导联合化疗，最大可行手术切除，清髓巩固化疗接着自体造血干细胞移植，和放疗对残余软组织疾病所组成。患者接受Unituxin与粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，白介素-2(IL-2)和13-顺 - 视黄酸(RA)联用。在研究1中自体造血干细胞移植开始95天内后治疗，在研究2中自体造血干细胞移植210天内，而在研究3中自体造血干细胞移植110天内。
研究1
在一项随机化，开放，多中心研究(研究1)，134例患者接受dinutuximab与GM-CSF，IL-2和RA(Unituxin/RA组)联用，包括109例随机化患者和25例患者有活检-证明的残留疾病被非-随机赋予接受dinutuximab。总共106例随机化患者单独接受RA(RA组)[见剂量和给药方法(2)和临床研究(14)]。在纳入时患者有中位年龄3.8岁(范围：0.94至15.3岁)，和主要是男性(60%)和白种人(82%). 在研究1中，3级或以上严重程度不良反应被全面收集，但1或2级不良反应严重程度 被零星收集和没有全面地收集实验室数据。
在Unituxin/RA组约71%患者和在RA组77%患者完成计划治疗。在Unituxin/RA组为提早终止研究治疗最常见理由是不良反应(19%)和在RA组为进展疾病(17%)。
在Unituxin/RA组最常见不良药物反应(≥ 25%)是疼痛，发热，血小板减少，淋巴细胞减少，输注反应，低血压，低钠血症，谷丙转氨酶增加，贫血，呕吐，腹泻，低钾血症，毛细血管渗漏综合征，中性粒细胞减少，荨麻疹，低白蛋白血症，谷草转氨酶增加，和低钙血症。在Unituxin/RA组最常见严重不良反应(≥ 5%)是感染，输注反应，低钾血症，低血压，疼痛，发热，和毛细血管渗漏综合征。
表5列出在Unituxin/RA组报道的不良反应在至少10%患者其中有组间差别至少5%(所有级别)或2%(3级或以上严重程度)。
表6 比较含dinutuximab与联用GM-CSF疗程(疗程1，3，和5)用含dinutuximab与联用IL-2(疗程2和4)疗程期间选定不良反应的每患者发生率。
研究2和研究3
研究2是一项单臂，多中心扩展评估试验纳入有高风险神经母细胞瘤患者(N=783)。在研究2中被报道的dinutuximab不良事件图形与在研究1中观察到相似。
研究3是一项多中心，单臂dinutuximab与GM-CSF，IL-2和RA联用安全性研究。在研究3中，系统和全面地收集所有CTCAE级别的不良事件和实验室数据。在研究3中纳入和治疗的104例患者中，77%患者完成研究治疗。一般而言，在研究3中观察到dinutuximab的不良反应图形与在研究1中和研究2观察到相似。在研究3中以下不良反应在研究1中在至少10%患者以前没有报告过：鼻塞(20%)和喘息(15%)。表7提供在研究3中实验室异常每患者发生率，
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，用Unituxin治疗患者可能发生抗-药物抗体。在临床研究中，来自研究252/284(18%)患者和来自研究3的13/103例(13%)患者对抗-dinutuximab结合抗体测试阳性。在研究2中和研究3中对抗-dinutuximab结合抗体测试3.6%患者被检测。但是，由于分析的缺限，不可能可靠地测定中和抗体的发生率。
抗体形成的检测高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某个分析中观察到抗体的发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物，和所患疾病。因为这些原因，比较对Unituxin抗体发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。
7 药物相互作用
未曾用dinutuximab进行药物-药物相互作用研究。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据其作用机制，当给予至某个妊娠妇女Unituxin可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。没有在妊娠妇女研究和在动物中没有生殖研究告知药物关联风险。单克隆抗体跨越胎盘转运以线性形式当妊娠进展，在妊娠第三个三个月转运量最大。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。不知道对适用人群主要出生缺陷和流产的背景风险。但是，在美国一般人群主要出生缺陷背景风险是2-4%和流产是临床上识别妊娠的15-20%。
8.2 哺乳
风险总结
在人乳汁中dinutuximab的存在，药物对哺乳喂养婴儿的影响，或药物对乳汁生成的影响没有可得到的信息。但是，人乳汁存在IgG。因为对哺乳喂养婴儿中严重不良反应潜能，忠告一位哺乳妇女用Unituxin治疗期间终止哺乳喂养。
8.3 生殖潜能女性和男性
避孕
女性
Unituxin可能致胎儿危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潜能女性治疗期间和末次剂量Unituxin后共2个月使用有效避孕。
8.4 儿童使用
根据一项在226例年龄11个月至15岁在有高风险神经母细胞瘤儿童患者患者(中位年 |
