abectedin (亦称 ecteinascidin 743 或 E-743)是一种anti-tumor药物。 它由Zeltia开发和 强生公司配药研究与开发 并且被卖在品牌之下 Yondelis. 它是批准用于欧洲和南韩为治疗先进 软的组织肉瘤.[1] 它也接受临床试验为乳房、摄护腺和小儿科肉瘤的治疗。[2] 欧共体和美国食物&药物管理授予了 孤儿药物 状态对trabectedin为软的组织肉瘤和卵巢癌。
历史首先与含水隔绝 对氨基苯甲酸二 萃取物 tunicates 1969年,复合体分子被发现有印象深刻 细胞毒素 活动在pico-对nanomolar范围。 它由3 tetrahydroquinoline组成 份额8个圆环包括包含a的一个10-membered heteocyclic圆环 胱氨酸 残滓和7个手性中心。 这个结构不是坚定的,直到1984年和综合性地首先准备了 伊莱亚斯・詹姆斯Corey 1996年。[3]
综合trabectidin生物合成应该介入 二聚作用 二 酚基乙氨酸 形成分子的pentacyclic核心的残滓。 总综合由E.J。 Corey使用这提出的生物合成引导他们的综合性战略。 综合使用这样反应象 Mannich反应, Pictet-Spengler反应 Curtius重新整理和 chiral 铑-基于 diphosphine 摧化 enantioselective 加氢. 一个分开的综合性过程也介入了 Ugi反应 协助pentacyclic核心的形成。 这反应是史无前例的用于这样一个罐多成分的反应这样一个复杂分子综合。
行动机制
生物 行动机制 应该介入生产 superoxide 在脱氧核糖核酸子线附近,造成脱氧核糖核酸中坚分裂和细胞 apoptosis. 实际机制在复合跟随的hydroxyquinone份额不知道,而是应该从分子氧气的减少进行入superoxide通过异常的自动氧化还原作用反应。 也有化合物变得‘被激活’入它易反应的一些猜想 oxazolidine 形式。
参考^ 南韩批准Zeltia抗癌药YondelisReuters.com, 2008年5月8日
^ Yondelis 在PharmaMar.com
^ E. J. Corey,大卫Y。 杜松子酒和罗伯特S。 kania (1996)。 “Enantioselective总综合Ecteinascidin 743”。 J. Am. Chem. Soc. 118 (38): 9202-9203.
根据一项Ⅱ期临床研究的结果,Trabectedin[Ecteinascidin 743,ET 743]有望用作一线软组织肉瘤治疗药物。这项在两个中心进行的研究包括35名以前未接受过治疗的、不能切除的、局部晚期或转移性软组织肉瘤患者。患者每21天两个周期接受24小时该药静脉输入治疗,1.5毫克/平方米。客观应答率是17.1%,有1名患者产生完全应答,5名患者部分应答,另一名应答。应答的中位时期为16.5个月,估计6个月和1年的病情无进展的生存率分别为24.4%和21%。
曲贝替定联合PLD二线治疗复发性卵巢癌改善PFS和ORR
一项国际研究表明,曲贝替定联合聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)用于复发性卵巢癌二线治疗,较单用PLD可显著提高无进展生存率(PFS)和总有效率(ORR),且患者耐受性可以接受。相关论文近期发表于《临床肿瘤学杂志》[J Clin Oncol 2010, 28(19): 3017]。
该研究受试者年龄≥18岁,采用体能状态(0~1分 对 2分)和对铂类敏感性进行分层。患者被随机分为接受每3周接受1次静脉注射PLD30mg/m2、继以持续3小时输注曲贝替定1.1mg/m2治疗组或每4周接受1次PLD50mg/m2治疗组。主要终点是无进展生存率(PFS),采用独立放射学评价法进行评估。
研究共纳入了672例患者,其中曲贝替定/PLD组337例,PLD组335例,这些患者先前接受铂类为基础的一线化疗。曲贝替定/PLD组和PLD组中位PFS分别为7.3个月和5.8个月[危险比(HR)为0.79,95%可信区间(CI)为0.65~0.96,P=0.0190]。两组患者中对铂类敏感者的中位PFS分别为9.2个月和7.5个月(HR为0.73,95%CI为0.56~0.95,P=0.0170)。两组患者获得的总有效率(ORR)为27.6%和18.8%(P=0.0080),这一数值在铂类敏感者中分别为35.3%和22.6%(P=0.0042)。两组患者中队铂类不敏感者的ORR、PFS和总生存率(OS)无统计学差异。曲贝替定/PLD组患者中性粒细胞减少更为常见,3~4级转氨酶升高也较常见,但呈一过性且无累积性。曲贝替定/PLD组患者手-足综合征和黏膜炎发生率低于PLD组。
曲贝替定(Trabectedin,强生制药公司)是首个海洋来源抗肿瘤药,为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1/G2周期的分化外,还可抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的分泌及VEGF受体(VEGFR)-1的表达。2004年,其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年,EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗
Yondelis (trabectedin)
Soft tissue sarcoma Trabectedin Pharma Mar
How does it work? Yondelis infusion contains the active ingredient trabectedin which is a type of chemotherapy medicine for cancer known as an ‘anti-neoplastic’. Trabectedin is a naturally occurring compound that is derived from a marine organism, Ecteinascidia turbinate.
Cancers form when cells within the body multiply abnormally and uncontrollably. These cells spread, destroying nearby tissues. Trabectedin works by stopping the cancer cells from multiplying. It does this by binding to and damaging the DNA in the cancer cells. This stops the cells from growing and multiplying.
In most chemotherapy regimens, doses are administered in courses at various intervals to allow normal cells to recover from the adverse effects of the anticancer medicines between doses. However, during this period, cancer cells wil