äglich durchschnittlich zu einer 2,5fachen Zunahme der AUCführt. Bei intravenöser oder oraler Gabe der empfohlenen Anfangsdosierungen werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht. Ohne die Anfangsdosis wurden beim Grossteil der Patienten mit den zweimal täglichen Erhaltungsdosen am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.
Absorption
Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1 bis 2 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (C) erreicht werden. Eine Studie an gesunden Freiwilligen zeigt, dass die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe variabel ist und im Mittel etwa 85%–90% (Bereich etwa 60%–100%) beträgt. Zwischen den 200 mg Filmtabletten und der 40 mg/ml oraler Suspension, verabreicht in einer Dosis von 200 mg, konnte die Bioäquivalenz gezeigt werden. Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cund AUCder Filmtablette um 34% bzw. 24% und die Cund AUCder oralen Suspension um 58% bzw. 37%.
Die Absorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.
Distribution
Eine Studie an gesunden Freiwilligen zeigt, dass das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State ca. 2–4,6 l/kg beträgt, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schliessen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58%.
Liquorproben von 8 Patienten des «compassionate use»-Programms erbrachten bei allen Patienten messbare Konzentrationen von Voriconazol.
Metabolismus
In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.
In-vivo -Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist beispielsweise anzunehmen, dass 15 bis 20% der asiatischen Bevölkerung verzögert verstoffwechseln. Bei der weissen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3 bis 5%. Aus Studien mit gesunden Weissen und Japanern geht hervor, dass bei verzögerter Metabolisierung durchschnittlich 4-fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUC) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote mit schneller Metabolisierung weisen durchschnittlich 2-fach höhere Voriconazol-Spiegel als Homozygote mit schneller Metabolisierung auf.
Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72% der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit eine minimale antimyzetische Wirkung aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.
Elimination
Voriconazol wird über die Leber eliminiert, wobei weniger als 2% der Dosis unverändert mit dem Harn ausgeschieden werden.
Nach intravenöser Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich ca. 80% der Radioaktivität, nach mehrfacher oraler Gabe 83% im Harn wieder. Nach oraler oder intravenöser Gabe wird der Grossteil (>94%) der gesamten Radioaktivität innerhalb der ersten 96 Stunden ausgeschieden. |
