需要血液透析患者中研究netupitant和帕诺斯琼的药代动力学。在有严重肾受损或肾病终末期患者中避免使用AKYNZEO[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
用AKYNZEO药物过量的治疗不能得到专门资料。在药物过量事件中，AKYNZEO应被终止和应提供一般支持治疗和监视。因为AKYNZEO的镇吐作用，药物-诱导呕吐可能无效。未曾进行透析研究；由于分布容积巨大，对AKYNZEO过量不可能是有效治疗。
总共33例成年癌症患者被给予口服帕诺斯琼剂量90 μg/kg(等同于固定剂量6 mg)，作为剂量范围研究部分。这是推荐帕诺斯琼口服剂量0.5 mg的约12倍。这个剂量组与其他剂量组比较有相似的不良事件发生率和未观察到剂量反应效应。给予1169例癌症患者netupitant最高剂量为300 mg。给予49例健康受试者最高netupitant剂量为600 mg。当与在相应癌症患者群和健康受试者比较观察到的不良事件事件发生率相似。
11 一般描述
AKYNZEO(300 mg netupitant/0.5 mg 帕诺斯琼)是一种netupitant，一种物质P/神经激肽1(NK1)受体拮抗剂，和盐酸帕诺斯琼，一种5-羟色胺-3(5-HT3)受体拮抗剂口服固定组合产品。Netupitant和盐酸帕诺斯琼两者都是抗恶心和抗-呕吐药物。
Netupitant化学上被描述：2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N，2 dimethyl-N-[4-(2-methylphenyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl] propanamide。经验式为 C30H32F6N4O，有分子量578.61。Netupitant以单一同分异构体存在和有以下结构式：是新分子实体。
盐酸帕诺斯琼化学上被描述：(3aS)-2-[(S)-1-Azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1-oxo-1H-benz[de]isoquinoline盐酸盐。经验式为 C19H24N2O.HCl，有分子量332.87。盐酸帕诺斯琼以单一同分异构体存在和有以下结构式：
Netupitant是白色至灰白色结晶粉。它易溶用于异丙醇和乙醇，和极微溶于水。
盐酸帕诺斯琼是在色至灰白色结晶粉。它易溶于水，可溶于丙二醇和微溶于乙醇和2-丙二醇。
每粒AKYNZEO(300 mg netupitant/0.5 mg帕诺斯琼)胶囊是由一粒白色-焦糖硬明胶胶囊其中含三片各含100 mg netupitant和一明胶胶囊含0.56 mg盐酸帕诺斯琼(等同于0.50 mg帕诺斯琼)组成。无活性成分是微晶纤维素，蔗糖脂肪酸酯，聚维酮K-30，羧甲基纤维素钠，纯水，二氧化硅，硬脂酰富马酸钠，硬脂酸镁，辛/癸酸的单-和二甘油酯，甘油，聚甘油油酸酯，丁基羟基茴香醚(BHA)，明胶，山梨糖醇，二氧化钛，黄色氧化铁，和氧化铁红。可能含痕量中链甘油三酯，卵磷脂，和变性乙醇。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Netupitant是一种人物质P/神经激肽1 (NK1)受体的选择性拮抗剂。
帕诺斯琼是一种5-HT3受体拮抗剂有一种对该受体强接合亲和力和对其他受体小或无亲和力。癌症化疗可能伴随高发生率恶心和呕吐，尤其是当被使用某些药物，例如顺铂。5-HT3受体是周围迷走神经末梢和中枢地在最后区化学受体触发区。化疗药物产生恶心和呕吐通过刺激从小肠的肠嗜铬细胞释放5-羟色胺。然后5-羟色胺活化位于迷走神经传入5-HT3受体以引发呕吐反射。已知急性呕吐的发生依赖于5-羟色胺和其5-HT3受体曾被证实选择性刺激呕吐反应。
延迟呕吐曾通过物质P被很大地伴随速激肽[tachykinin]家族神经激肽1(NK1)受体的活化(广泛分布在中枢和周围神经系统)。如在体外和体内研究中所示，netupitant异种物质P介导反应。
12.2 药效动力学
NK1受体占领
在人类正电子发射断层扫描(PET)研究测量对netupitant CINV给药方案受体占领。显示300 mg netupitant给药后在6，24，48，72，和96小时Netupitant跨越血脑屏障与在纹状体一个 NK1受体分别占领92.5%，86.5%，85.0%，78.0%,和76.0%。
心电生理
单剂量netupitant 600 mg和帕诺斯琼1.5 mg的共同给药对QTc间隔没有显著影响。
12.3 药代动力学
在健康受试者中单剂量给予AKYNZEO后，在约5小时达到对netupitant和帕诺斯琼血浆峰浓度。
当进食条件下给予，对netupitant和帕诺斯琼全身暴露与空腹条件下得到相似。
在癌症患者中化疗(多烯紫杉醇，依托泊苷，或环磷酰胺)前1小时接受单剂量AKYNZEO， netupitant及其代谢物的Cmax和AUC与健康受试者所见相似。在癌症患者与健康受试者帕诺斯琼的均数Cmax和AUC相似。
当450 mg口服netupitant和0.75 mg 口服帕诺斯琼共同给药，观察到netupitant和帕诺斯琼药代动力学无显著变化。
Netupitant
吸收
口服给予单剂量netupitant，在给药后15分钟和3小时间在血浆中开始可测量到netupitant。在约5小时血浆浓度达到Cmax。随着剂量从10 mg至300 mg随剂量增加全身暴露呈大于剂量-正比例增加；从300 mg至450 mg全身暴露随剂量成剂量-正比例增加。
分布
在癌症患者中netupitant处置特征为大表观分布容积(Vz/F：1982 ± 906 L) (均数 ± SD)。在药物浓度范围从10-1300 ng/mL，netupitant的人血浆蛋白结合是大于99.5%和在药物浓度范围从100至2000 ng/mL，其主要代谢物(M1，M2和M3)蛋白结合是大于97%。
代谢
一旦吸收，netupitant被广泛地大写形成三个主要代谢物：去甲基衍生物，M1；N-氧化物衍生物，M2；和OH-甲基衍生物，M3。代谢是主要地通过CYP3A4介导和较少程度被CYP2C9和CYP2D6。代谢物 M1，M2和M3读显示结合至物质P/神经激肽1(NK1)受体。
对代谢物 M1，M2和M3均数Cmax分别是约netupitant的11%，47%和16%。对代谢物 M1，M2和M3均数AUC分别是netupitant的29%，14%和33%。对代谢物M2的中位tmax为5小时和对代谢物M1和M3约为17-32小时。
消除
Netupitant以一种多指数形式从机体消除，在癌症患者中有一个表观消除半衰期80 ± 29小时 (均数± SD)和单次口服剂量AKYNZEO后有一个估算全身清除率20.3 ± 9.2 L/h(均数 ± SD)。
单次口服给予[14C]netupitant后，在给药后120小时在尿和粪内约给予放射性一半。在历时336小时收集尿和粪总分别回收放射性总量的3.95%和70.7% ，和在尿中一个口服剂量netupitant排泄未变化均数分量小于1%提示对netupi |
