K分析，年龄和体重与nintedanib暴露相关。但是，它们对暴露影响不足于用剂量调整。性别对nintedanib暴露无影响。
肾受损
根据来自933例IPF患者数据的一项群体PK分析，轻度(CrCl：60至90 mL/min; n=399)或中度(CrCl：30至60 mL/min; n=116)肾受损不影响nintedanib的暴露。严重肾受损(CrCl低于30 mL/min)数据有限。
肝受损
没有在有肝受损患者中进行专门PK研究。因为nintedanib主要经胆/粪排泄(>90%)消除，肝受损可能增加血浆nintedanib浓度。临床研究排除AST或ALT大于ULN 1.5倍的患者。患者有总胆红素大于ULN 1.5倍也被排除。因此，对有轻度肝受损患者需要时监视不良反应和考虑剂量调整或终止OFEV。
吸烟者
在群体PK分析中，在当时吸烟者与以前-和从未-吸烟者比较nintedanib的暴露较低21%。影响不足充分以保证调整剂量。
药物相互作用研究
Nintedanib影响其他药物潜能
在一项多次给药研究中评价nintedanib共同给药对吡非尼酮[pirfenidone]AUC和Cmax的影响。Nintedanib对吡非尼酮的暴露没有影响。
在体外研究中，nintedanib被显示不是OATP-1B1，OATP-1B3，OATP-2B1，OCT-2，或MRP-2的抑制剂。体外研究还显示nintedanib对OCT-1，BCRP，和P-gp有弱抑制性潜能；这些发现被认为是低临床相关性。Nintedanib和其代谢物，BIBF 1202和BIBF 1202葡萄糖醛酸结合物，在体外不抑制或诱导CYP酶。
其他药物影响Nintedanib的潜能
Nintedanib是P-gp，至次要程度，CYP3A4的底物。在一项专门药物-药物相互作用研究中与P-gp和CYP3A4抑制剂，酮康唑，共同给药对nintedanib暴露基于AUC增加1.61-倍和基于Cmax为1.83-倍。在一项用P-gp和CYP3A4诱导剂，利福平药物-药物相互作用研究，与利福平共同给药与单独nintedanib给药比较，对nintedanib暴露基于AUC减低至50.3%和基于Cmax减低至60.3%。
根据一项在日本特发性肺纤维化[IPF]患者做多次给药研究，吡非尼酮共同给药与单独 nintedanib比较对nintedanib暴露基于AUC减低至68.3%和基于Cmax至59.2%。
Nintedanib显示一种pH-依赖溶解度图形，在酸性pH<3增加溶解度。但是，在临床试验中，与质子泵抑制剂或组胺H2拮抗剂共同给药没有影响nintedanib的暴露(谷浓度)。
在体外研究中，显示nintedanib不是OATP-1B1，OATP-1B3，OATP-2B1，OCT-2，MRP-2，或BCRP的底物。体外研究还显示nintedanib是OCT-1底物；这些发现被认为是低临床相关。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在大鼠和小鼠2年口服nintedanib致癌性研究未揭示致癌性潜能任何证据。在大鼠和小鼠Nintedanib剂量分别至10和30 mg/kg/day。这些剂量是在血浆药物AUC基础上人小于MRHD约 4倍。
在体外细菌回复突变试验，小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验，和体内大鼠微核试验，Nintedanib对遗传毒性为阴性。
在大鼠中，在暴露水平人MRHD(在AUC基础上口服剂量100 mg/kg/day)约3倍nintedanib减低雌性生育力。效应包括再吸收增加和植入后丢失，和妊娠指数减低。在大鼠和小鼠慢性毒性研究观察到卵巢黄体数和大小变化。只在暴露约等于MRHD(在AUC基础上口服剂量20 mg/kg/day)观察到有再吸收雌性数增加。在大鼠中在暴露水平约MRHD (在AUC 基础上口服剂量100 mg/kg/day)3 倍，Nintedanib对雄性生育力没有影响。
14 临床研究
曾在一项2期(研究1)和2项3期(研究2和3)，在1231例有特发性肺纤维化[IPF]患者中研究OFEV 的临床疗效。这些是随机化，双盲，安慰剂-对照研究比较用OFEV 150 mg每天2次与安慰剂治疗共52周。
研究2和3设计相同。研究1是非常相似设计。患者以3:2比值(对研究11:1)被随机化至或OFEV 150 mg或安慰剂每天2次共52周。研究1还包括其他治疗臂(50 mg每天，50 mg每天2次，和100 mg每天2次)没有进一步讨论。主要终点是用力肺活量(FVC)年下降率。至首次急性IPF加重时间是在研究2和3一个关键次要终点和在研究1一个次要终点。在所有研究中FVC预测百分率从基线变化和生存是另加次要终点。
患者被要求有特发性肺纤维化[IPF](ATS/ERS/JRS/ALAT标准)诊断共 <5年。诊断是根据放射学和，如适用，组织病理学确证集中审理。患者被要求是 ≥40 岁有预测的用力肺活量[FVC] ≥50%和预测的一氧化碳扩散容量(DLCO，对血红蛋白校正)30%至79%。患者有相关气道阻塞(即，预支气管扩张[pre-bronchodilator]FEV1/FVC <0.7)或，研究者的选择，排除研究期间可能接受肺移植(正在被列入肺移植名单对纳入是可接受的)。研究排除ALT，AST，或胆红素ULN的>1.5倍患者，有已知出血风险或容易出血患者，接受全量抗凝治疗患者，和有近期心肌梗死或卒中病史患者。如他们在8周内接受其他研究治疗，硫唑嘌呤[azathioprine]，环磷酰胺[cyclophosphamide]，或环孢霉素A患者，或2周内n-乙酰半胱氨酸[n-acetyl cysteine]和泼尼松[prednisone](>15 mg/day或等同物) 也被排除进入这项试验。患者多数是高加索人(60%)或亚裔(30%)和男性(79%)。患者有均数年龄67岁和预测的均数FVC百分率 80%。
用力肺活量[FVC]年下降率
根据随机变异系数模型对性别，身高，和年龄校正，FVC(mL)年下降率证实接受OFEV患者与接受安慰剂患者比较统计显著减低。在所有 3项研究对FVC治疗效应一致。对各个研究结果见表2 。
图1显示对研究2两治疗组随时间从基线变化。当观察的均数FVC从基线变化对时间作图在贯穿至52周所有时间点两条曲线始终分开。对研究1和3见到相似图形。
图1研究2中观察的用力肺活量[FVC]随时间从基线均数(标准误SEM)变化(mL)。
预测的用力肺活量%从基线变化 图 2 展示研究2在52周时预测的FVC %从基线变化所有截断值的累积分布。在肺功能中所有类别下降，用OFEV比用安慰剂患者的比例下降较低。研究3显示相似结果。
图2 预测用力肺活量%[FVC]从基线至52周变化患者的累积分布(研究2)。* 垂直线表示≥0% 下降或≥10%下降。
至首次急性特发性肺纤维化[IPF]加重时间
急性特发性肺纤维化[IPF]加重被定义为在30天内发生不能解释的变坏或呼吸困难，在胸部x-线片上新弥漫性 |
