24%相比7%和报道呕吐12%相比3%[见不良反应(6.1)]。在大多数患者中，这些事件是轻至中度强度。恶心导致2% OFEV患者终止。呕吐导致1%患者终止OFEV。
对恶心或呕吐持续尽管支持适当医护包括镇-吐治疗，可能需要剂量减低或治疗中断[见剂量和给药方法(2.3)]。OFEV治疗可能在完整剂量恢复(150 mg每天2次)，或在减低剂量恢复 (100 mg每天2次)，随后可能增加至完整剂量。如严重恶心或呕吐没有解决，终止治疗用OFEV。
5.3 胚胎胎儿毒性
当OFEV给予一例妊娠妇女可能致胎儿危害。在大鼠和兔中在小于和接近在成年中最大推荐人剂量(MRHD)5倍(在AUC基础上大鼠和兔在口服剂量分别)Nintedanib是致畸胎性和致胚胎胎儿死亡。如在妊娠期间使用OFEV，或如在服用OFEV时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。育龄妇女应被忠告接受用OFEV治疗时避免成为妊娠和治疗期间和末次剂量OFEV后至少3个月使用适当避孕[见特殊人群中使用(8.1)]。
5.4 动脉血栓栓塞事件
服用OFEV患者曾报道动脉血栓栓塞事件。在临床试验中，用OFEV治疗患者报道动脉血栓栓塞事件2.5%和安慰剂治疗患者0.8%。心肌梗死是动脉血栓栓塞事件最常见不良反应，OFEV-治疗患者发生1.5%与之比较安慰剂治疗患者0.4%。
当治疗患者处于较高心血管风险包括已知冠状动脉疾病谨慎使用。发生急性心肌梗死特征或症状患者中考虑中断治疗。
5.5 出血的风险
根据作用机制(VEGFR抑制作用)，OFEV可能增加出血的风险。在临床试验中，用OFEV治疗患者报道出血事件10%和用安慰剂治疗患者7%。
只有已知出血的风险患者如期望获益胜过潜在风险才使用OFEV。
5.6 胃肠道穿孔
根据作用机制，OFEV可能增加胃肠道穿孔风险。在临床试验中，用OFEV治疗患者报道胃肠道穿孔0.3%与之比较安慰剂治疗患者0例。
最近有腹部手术治疗患者谨慎使用。发生胃肠道穿孔患者终止OFEV治疗。只有已知胃肠道穿孔患者如期望获益胜过潜在风险才使用。
6 不良反应
在说明书其他节内更详细讨论以下不良反应：
● 肝酶和胆红素升高[见警告和注意事项(5.1)]
● 胃肠道疾病[见警告和注意事项(5.2)]
● 胚胎胎儿毒性[见警告和注意事项(5.3)]
● 动脉血栓栓塞事件[见警告和注意事项(5.4)]
● 出血的风险[见警告和注意事项(5.5)]
● 胃肠道穿孔[见警告和注意事项(5.6)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在临床试验中在超过1000例特发性肺纤维化[IPF]患者与超过200例患者暴露于OFEV共2年以上评价OFEV的安全性。
在三项随机化，双盲，安慰剂-对照，52-周试验中研究OFEV。在2期(研究1)和3期(研究2和3)试验，723例有IPF患者接受OFEV 150 mg每天2次和508例患者接受安慰剂。对用OFEV治疗患者和11个月对用安慰剂治疗患者暴露的中位时间是10个月。受试者年龄范围从42至89岁(中位年龄67岁)。大多数患者是男性(79%)和高加索人(60%)。
用OFEV治疗患者中最频报道严重不良反应，较多于安慰剂，是气管炎(1.2%相比0.8%)和心肌梗死(1.5%相比0.4%)。用OFEV治疗患者最常见不良事件导致死亡，较多于安慰剂是肺炎(0.7%相比0.6%)，肺恶性肿瘤(0.3%相比0%)，和心肌梗死(0.3%相比0.2%)。OFEV-治疗患者报道预先确定的主要不良心血管事件类别(MACE)包括心肌梗死，致死性事件0.6%和安慰剂治疗患者1.8%。
OFEV-治疗患者16%被报道不良反应导致永久剂量减低和安慰剂治疗患者1%。用OFEV治疗患者最频不良反应导致永久剂量减低为腹泻(11%)。
OFEV-治疗患者21%报道不良反应导致终止和安慰剂治疗患者15%。OFEV-治疗患者中导致终止的最频不良反应是腹泻(5%)，恶心(2%)，和食欲减退(2%)。
表1中列出最常见发生率≥5%和OFEV比安慰剂治疗组更频不良反应。
此外，用OFEV治疗患者报道甲状腺功能减退症，较多于安慰剂(1.1%相比0.6%)。
7 药物相互作用
7.1 P-糖蛋白(P-gp)和CYP3A4抑制剂和诱导剂
Nintedanib是P-gp和，至次要程度，CYP3A4的底物[见临床药理学(12.3)]。与口服剂量的一种P-gp和CYP3A4抑制剂，酮康唑[ketoconazole]共同给药，对nintedanib暴露增加60%。OFEV与P-gp和CYP3A4抑制剂同时使用(如，红霉素[erythromycin])对nintedanib暴露可能增加[见临床药理学(12.3)]。在这类情况中，应严密监视患者OFEV耐受性。不良反应的处理可能需要中断，剂量减低，或终止用OFEV治疗[见剂量和给药方法(2.3)]。
与口服剂量一种P-gp和CYP3A4诱导剂共同给药，利福平[rifampicin]，对nintedanib暴露减低50%。OFEV应避免与P-gp和CYP3A4诱导剂的同时使用(如，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英钠[phenytoin]，和圣约翰草[St. John’s wort])因为这些药物可能减低对nintedanib的暴露[见临床药理学(12.3)]。
7.2 抗凝血药
Nintedanib是一种VEGFR抑制剂，和可能增加出血的风险。对完全抗凝治疗密切监视患者出血和必要时调整抗凝治疗[见警告和注意事项(5.5)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项(5.3)]
OFEV当给予妊娠妇女可能致胎儿危害。如妊娠期间使用OFEV，或如服用OFEV时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。应忠告接受用OFEV治疗育龄妇女避免妊娠。
在动物生殖毒性研究中，成年中最大推荐人用剂量(MRHD)(在一个血浆AUC基础上在大鼠和兔在产畜口服nintedanib剂量分别2.5和15 mg/kg/day)在大鼠和兔在小于和约5倍致胚胎胎儿死亡和致畸胎作用。畸形包括血管，泌尿生殖，和骨骼系统异常。血管异常包括丢失或增加主要血管。骨骼异常包括胸，腰和尾脊椎骨异常(如，半椎体，丢失，或不对称骨化)，肋骨(双歧或融合)，和胸骨(融合，分裂，或单边骨化)。在有些胎儿中，在泌尿生殖系统中丢失器官。在兔中，观察到胎儿性比值显著变化(雌:雄比值约71%:29%)在成年MRHD约15倍(在AUC基础上为产畜口服剂量60 mg/kg/day)。在产后头4天当母畜暴露小于MRHD(在AUC基础上在产畜 口服剂量10 mg/kg/day)，Nintedanib减低产后大鼠幼崽活力。
8.3 哺乳母亲
Nintedanib和/或其代谢物被排泄至哺乳大鼠乳汁。哺乳大鼠乳汁和血浆有相似浓度的 nintedanib和其代谢物。Nintedanib和/或其代谢物可能排泄至人乳汁。 |
