是致命性。在研究1中，在96%的用GILOTRIF治疗患者(n=229)发生腹泻，其中严重程度3级为15%和发生在头6周内[见不良反应(6.1)]。6.1%用GILOTRIF治疗患者腹泻的后果是肾受损，其中3例(1.3%)为3级。
对发生延长2级腹泻持续长于48小时或更长或等同3级腹泻患者，不给GILOTRIF直至腹泻解决至1级或更低，和用适当剂量减低恢复GILOTRIF[见剂量和给药方法(2.3)]。在腹泻发作时提供患者用一种抗腹泻药(如，洛哌丁胺[loperamide])为自身给药和指导患者继续抗腹泻治疗直至稀便停止12小时。
5.2 大疱和剥脱性皮肤疾病
跨越临床试验3865例接受GILOTRIF患者，3级皮肤反应特征为大疱，起泡，和去角质病变发生6例(0.15%)[见不良反应(6.1)]。在研究1中，皮肤反应的总发生率皮疹，红斑，和痤疮皮疹组成为90%，而3级皮肤反应的发生率为16%。此外，1-3级掌跖红肿疼痛综合征的发生率为7%。在发生威胁生命大疱，起泡，或去角质病变患者中终止GILOTRIF[见剂量和给药方法(2.3)]。对发生延长的2级皮肤不良反应持续7天以上，不能耐受的2级，或3级皮肤反应患者，不给GILOTRIF 直至不良反应解决至1级或更低和以适当剂量减低恢复GILOTRIF[见剂量和给药方法(2.3)].
5.3 间质性肺病(ILD)
跨越临床试验3865例接受GILOTRIF患者1.5%发生ILD或ILD-样不良反应(如，肺浸润，肺炎，急性呼吸窘迫综合征，或肺泡过敏)；其中0.4%是致命性。在亚裔种族患者(2.1%)当与非-亚裔(1.2%)比较ILD的发生率似乎较高。在研究1中，在1% GILOTRIF-治疗患者中≥3级ILD的发生率为1.3%和导致死亡。
有怀疑的ILD患者评价期间不给GILOTRIF，而有确证ILD患者中终止GILOTRIF[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.4 肝毒性
跨越临床试验在3865例接受GILOTRIF患者，10.1%有肝检验异常，其中7例(0.18%)为致命性。在研究1中，用GILOTRIF治疗患者任何级别肝检验异常发生17.5%。
患者用GILOTRIF治疗期间得到定期肝检验。发生肝功能恶化患者不给GILOTRIF[见剂量和给药方法(2.3)]。在用GILOTRIF发生严重肝损伤患者应终止治疗。
5.5 角膜炎
跨越临床试验用GILOTRIF治疗3865例患者中0.8%患者发生角膜炎，特征为急性眼炎症或恶化，流泪，光敏感，视力模糊，眼痛，和/或红眼。在研究1中报道5 (2.2%)角膜炎患者，3级1 (0.4%)。怀疑角膜炎患者评价期间不给GILOTRIF，而如确证溃疡性角膜炎，用中断或终止GILOTRIF治疗[见剂量和给药方法(2.3)]。如诊断角膜炎应仔细考虑继续治疗获益和风险。有角膜炎，溃疡性角膜炎，或严重干眼史患者中应谨慎使用GILOTRIF[见不良反应(6.1)]。对角膜炎和溃疡使用隐形眼镜也是风险。
5.6 胚胎胎儿毒性
根据其作用机制，当给予妊娠妇女GILOTRIF可致胎儿危害。Afatinib是胚胎胎儿毒性和，在动物中有母体毒性，在兔中在剂量5 mg/kg (约为人推荐剂量每天40 mg人暴露0.2倍)或更大导致晚妊娠阶段流产。如妊娠时使用此药，或当服用此药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。
忠告有生殖潜力女性治疗期间和末次给予GILOTRIF后至少2周使用高效避孕。忠告患者如她们当服用GILOTRIF成为妊娠或如怀疑妊娠联系她们的卫生保健提供者[见在特殊人群中使用(8.1和8.6)]。
6 不良反应
在说明书其他节更详细讨论以下不良反应：
●腹泻[见警告和注意事项(5.1)] •
●大疱和剥脱性皮肤疾病[见警告和注意事项(5.2)] •
●间质性肺病[见警告和注意事项(5.3)] •
●肝毒性[见警告和注意事项(5.4)] •
●角膜炎[见警告和注意事项(5.5)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
GILOTRIF的安全性评价是根据来自3800例以上患者数据，包括2135例NSCLC患者接受GILOTRIF单药治疗在推荐剂量或以上。
对照研究
下面表1和2数据反映有EGFR突变-阳性，转移，非鳞状，NSCLC纳入一项随机化，多中心，开放试验(研究1)229例天然EGFR-TKI GILOTRIF-治疗患者的暴露。患者每天接受GILOTRIF 40 mg直至记录疾病进展或不能耐受治疗。总共111例患者用培美曲塞/顺铂治疗。患者用培美曲塞500 mg/m²30分钟后接着顺铂75 mg/m²每三周1次治疗共最大六个 治疗疗程。
对用GILOTRIF治疗患者中位暴露为11.0个月和对用培美曲塞/顺铂治疗患者3.4个月。总体试验人群中位年龄61岁；GILOTRIF组61%患者和培美曲塞/顺铂组60%患者年龄小于65岁。用GILOTRIF患者64%和培美曲塞/顺铂患者67%为女性。三分之二以上患者来自亚裔(GILOTRIF 70%；培美曲塞/顺铂72%)。
用GILOTRIF治疗患者报道严重不良反应29%。用GILOTRIF治疗患者报道最频严重不良反应是腹泻(6.6%)；呕吐(4.8%)，和呼吸困难，疲乏，和低钾血症(各1.7%)。在研究1中GILOTRIF-治疗患者致命性不良反应包括肺毒性/ILD-样不良反应(1.3%)，脓血症(0.43%)，和肺炎 (0.43%)。
GILOTRIF-治疗患者57%由于不良反应需要减低剂量。用GILOTRIF治疗患者最频不良反应导致剂量减低是腹泻(20%)，皮疹/痤疮(19%)，甲沟炎(14%)，和口腔炎(10%)。
为不良反应GILOTRIF-治疗患者14.0%终止治疗。GILOTRIF-治疗患者导致终止最频不良反应是腹泻(1.3%)，ILD (0.9%)，和甲沟炎(0.9%)。
GILOTRIF的临床试验排除有左室射血分数(LVEF)异常患者，即，低于机构正常的低限。在研究1中，所有患者在筛选时和其后每9周在GILOTRIF-治疗组和在培美曲塞/顺铂组当需要时评价LVEF。与化疗-治疗患者比较(0.9%；n=1)，更多GILOTRIF-治疗患者(2.2%；n=5)经受心功能不全(被定义为舒张功能障碍，左室功能障碍，或心室扩展；所有< 3级)。
7 药物相互作用
P-糖蛋白(P-gp)抑制剂和诱导剂的影响
在给予GILOTRIF前1小时口服给予一种P-gp抑制剂(利托那韦[ritonavir]在200 mg每天2次)增加对afatinib全身暴露48%。当利托那韦是同时给予或GILOTRIF后6小时afatinib暴露没有变化。与GILOTRIF同时服用P-gp抑制剂(包括但不限于利托那韦，环孢霉素A[cyclosporine A]，酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑 |
