inib的酶学代谢小。
在人中，单次口服剂量[14C]-标记的afatinib溶液后afatinib的排泄主要通过粪(85%)在尿中回收 4%。母体化合物占回收剂量的88%。
在癌症患者中重复给药后Afatinib的消除半衰期为37小时。重复给予GILOTRIF的8天内达到稳态血浆浓度导致对AUC蓄积2.8-倍和对Cmax蓄积2.1-倍。
特殊人群
肾受损：在有轻度患者(CLcr 60-89 mL/min)和中度(CLcr 30-59 mL/min)肾受损与有正常肾功能(CLcr ≥90 mL/min)患者比较中位谷afatinib血浆浓度较高27%和85%。尚未在有严重受损肾功能(CLcr <30 mL/min)患者中研究GILOTRIF[见在特殊人群中使用(8.7)]。
肝受损：Afatinib主要通过胆汁/粪排泄被消除。单剂量GILOTRIF后，轻度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝受损对afatinib暴露没有影响。尚未研究受试者有严重(Child Pugh C)肝功能不全[见在特殊人群中使用(8.8)]。
体重，性别，年龄，和种族：根据群体药代动力学分析，体重，性别，年龄，和种族对afatinib的暴露没有临床上重要影响。
药物相互作用
P-gp抑制剂和诱导剂对Afatinib的影响：在健康受试者单独服用40 mg GILOTRIF与在GILOTRIF给予后6小时时利托那韦(200 mg每天2次共3天)共同给药后比较评价利托那韦给药时间相对于单次口服剂量GILOTRIF的影响。当与利托那韦共同给药时，Afatinib的AUC0-∞和Cmax相对生物利用度为119%和104% 而当服用GILOTRIF后6小时给予利托那韦为111%和105%。在另外一项研究，当20 mg单剂量GILOTRIF前1小时给予利托那韦(200 mg每天2次共3天)，对AUC0-∞对afatinib暴露增加48%和对Cmax为39%[见药物相互作用(7)]。
用一种强P-gp诱导剂，利福平(600 mg每天1次共7天)预-治疗减低对afatinib血浆暴露 34%(AUC0-∞)和22% (Cmax)[见药物相互作用(7)]。
P-糖蛋白(P-gp)：根据在体外数据，afatinib是P-gp的某种底物和某种抑制剂。
乳腺癌耐药蛋白(BCRP)：根据在体外数据，afatinib是转运蛋白BCRP的底物和一种抑制剂。
CYP450酶诱导剂和抑制剂对Afatinib的影响：在体外数据表明药物-药物相互作用用GILOTRIF由于CYP450酶被同时用药抑制或抑制作用是不可能。通过CYP450-依赖反应形成的代谢物是在夹心饼干培养人肝细胞总代谢更新的约9%。在人中，对afatinib的代谢酶-催化代谢反应作用可忽略不计。afatinib剂量的约2%被FMO3代谢；未检测到CYP3A4-依赖N-去甲基作用。
Afatinib对CYP450酶的影响：在原代人肝细胞培养中Afatinib不是CYP450酶(CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，和3A4)抑制剂或诱导剂。因此，afatinib不可能影响CYP450酶底物的其他药物的代谢。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
尚未用afatinib进行致癌性研究。
在单一检测株细菌(Ames)致突变试验观察到对afatinib的边缘反应。在体外染色体畸变检验在非-细胞毒浓度以及在体内骨髓微核试验，体内Comet试验，和在Muta™ 小鼠体内4-周口服突变研究均确定无致突变或遗传毒性潜能。.
在一项专门生育能力研究，雄性和雌性大鼠每天口服给予接受afatinib剂量4，6，或8 mg/kg。在雄性在剂量mg/kg(AUC约等于暴露患者在推荐人剂量每天40 mg)或更大，低或无精子计数的发生率增加，虽然总体生育能力未受影响；精子计数减低被睾丸中凋亡增加发现和精囊和e一般毒理学研究前列腺萎缩。在雌性中在高剂量8 mg/kg (约为推荐人剂量每天40 mg患者AUC暴露0.63倍)，黄体数轻度减低与由于早期再吸收植入后丢失轻度增加。在一项4-周一般毒理学研究，雌性大鼠在所有剂量水平有卵巢重量减低；在2周恢复期结束时器官重量没有完全恢复。
14 临床研究
非小细胞肺癌(NSCLC)
研究1
在345患者有EGFR突变-阳性，转移(阶段IV和阶段IIIb有胸膜和/或心包积液按美国癌症联合委员会[AJCC，第六版])分类NSCLC的一项随机化，多中心，开放试验(研究1)的一线治疗确定GILOTRIF的疗效和安全性。患者被(2:1)随机化接受GILOTRIF 40 mg口服每天1次(n=230)或直至6个疗程的培美曲塞/顺铂 (n=115)。按照EGFR突变状态(外显子19缺失相比外显子21 L858R相比其他)和种族(亚裔相比非亚裔)随机化分层。主要疗效结局是由独立审评委员会(IRC)评估的无进展生存(PFS)。其他疗效结局包括客观反应率(ORR)和总生存(OS)。对筛选和纳入患者用一个临床试验分析(CTA)前瞻性测定EGFR突变状态。来自264例患者(178 随机化至GILOTRIF和86例患者随机化至化疗) 肿瘤样品被用协同诊断 therascreen® EGFR RGQ PCR药盒，它被FDA-批准为选择患者对GILOTRIF 治疗回顾性测试。
随机化患者中，65%是女性，中位年龄为61岁，基线ECOG体能状态状态为0 (39%)或1 (61%)，26% 是高加索人和72%是亚裔。患者的大多数有肿瘤样品有按CTA分类的一种EGFR突变 为或外显子19缺失(49%)或外显子21 L858R取代(40%)，而其余11% 有其他突变。
通过IRC确定患者随机化至GILOTRIF与随机化至化疗患者比较PFS有统计显著改善。见表3和图1。在进行中期分析时，在84%计划事件时，对最终分析治疗组间总生存无统计意义差别。
图1 由独立审评按治疗组对PFS 的Kaplan-Meier 曲线
根据EGFR突变状态的分层因子(Del19，L858R，其他)和突变分类(常见[Del19，L858R]相比不常见[其他])进行亚组分析。见图2.
图2对常见(Del19，L858R)和非常见(其他)EGFR突变类别PFS和OS的森林图[Forest Plot]
在“其他”(非常见) EGFR突变亚组中有26例GILOTRIF-治疗患者有9例独特突变型式。None of这些26例患者没有一例达到完全缓解，而四例达到部分缓解(见下表4)。在有以下突变GILOTRIF-治疗患者未见反应：单独T790M(n=2)，缺失19和T790M(n=3)，G719X和T790M (n=1)，外显子20插入(n=6)，和单独L861Q (n=3。在“其他”非常见EGFR 突变亚组有11例化疗-治疗患者；这些其中，4例(36%)达到部分缓解。
16 如何供应/贮存和处置
GILOTRIF片可得到如下：40 mg：浅蓝色，薄膜包衣，圆 |
