zole]，红霉素[erythromycin]，维拉帕米[verapamil]，奎尼丁[quinidine]，他克莫司[tacrolimus]，奈非那韦[nelfinavir]，沙奎那韦[saquinavir]，和胺碘酮[amiodarone])可能增加对afatinib暴露[见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]。
与口服剂量P-gp诱导剂共同给药(利福平[rifampicin]600 mg每天1次共7天)减低对afatinib暴露 34%。GILOTRIF同时用P-gp诱导剂(包括但不限于利福平，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin]，苯巴比妥[phenobarbital]，和圣约翰草[St. John’s wort])可能减低对afatinib暴露[见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D
风险总结
根据其作用机制，当给予妊娠妇女GILOTRIF可致胎儿危害。Afatinib是胚胎毒性和，在动物中有母体毒性，在兔中在剂量5 mg/kg(按AUC约推荐人剂量每天40 mg暴露的0.2倍)或更大在妊娠晚期导致流产。如此药在妊娠期间使用，或服用此药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见警告和注意事项(5.6)]。
动物数据
在器官形成期时给予妊娠兔Afatinib在剂量5 mg/kg (按照AUC约推荐人剂量每天40 mg暴露的0.2倍)或更大引起植入后丢失增加和，凋亡显示母体毒性，在妊娠晚期流产。在相同研究中，在高剂量水平10 mg/kg(按AUC暴露约人推荐剂量每天40 mg的0.7倍)有减低胎儿体重，和增加矮小畜[runts]的发生率，以及内脏和皮肤变异。在大鼠中一项胚胎胎儿发育研究，有不完全或延迟骨化头颅改变组成和减低胎儿体重在剂量16 mg/kg(约推荐人剂量每天40 mg暴露两倍)。
8.3 哺乳母亲
不知道afatinib是否存在在人乳汁中，给药后1至6小时发现Afatinib存在于哺乳大鼠乳汁中在浓度80-150倍较高与血浆浓度。因为许多药物存在于人乳汁和因为在哺乳婴儿来自GILOTRIF潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未在儿童患者中确定GILOTRIF的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在GILOTRIF的临床研究3865例患者中，32%患者是65岁和以上，而7%是75岁和以上。在65岁和以上患者和较年轻患者间未观察到安全性的总体差别。在研究1中，345例39%患者是65岁或以上和4%是75岁或以上。未观察到65 岁和以上患者和较年轻患者间有效性总体差别。
8.6 生殖潜力女性和男性
避孕
女性
与患者商量妊娠计划和预防。忠告有生殖潜力女性患者用GILOTRIF治疗期间和GILOTRIF末次给药后至少2周使用高效避孕。忠告患者当服用GILOTRIF时如她们成为妊娠或怀疑妊娠联系其卫生保健提供者[见在特殊人群中使用(8.1)]。
8.7 肾受损
尚未在有严重肾功能受损(肌酐清除率[CLcr] <30 mL/min)患者中研究GILOTRIF 。在有轻度(CLcr 60-89 mL/min)肾受损患者不考虑需要调整GILOTRIF起始剂量。有中度(CLcr 30-59 mL/min)至严重(CLcr <30 mL/min)肾受损密切监视患者和如不能耐受调整GILOTRIF剂量[见临床药理学(12.3)]。
8.8 肝受损
尚未在严重(Child Pugh C)肝受损患者研究GILOTRIF。在有轻度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝受损患者中不考虑需要调整GILOTRIF的起始剂量。严密监视患者有严重肝受损和如不能耐受调整 GILOTRIF剂量[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
报道药物过量在2例健康青少年中个摄入360 mg的GILOTRIF(作为混合药物摄入的部分)导致恶心，呕吐，乏力，眩晕，头痛，腹痛，和淀粉酶升高(正常上限[ULN]<1.5倍)。两例受试者都恢复。
11 一般描述
GILOTRIF片含afatinib，一种酪氨酸激酶抑制剂是一个4-anilinoquinazoline。Afatinib以二马来酸酯盐存在，化学名2-butenamide，N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-,(2E)-，(2Z)-2-butenedioate (1:2)。其结构式为；
Afatinib二马来酸酯盐是一种白色至棕黄色份，水溶性和吸湿性，经验式C32H33ClFN5O11，和分子量718.1 g/mol。
为口服给药GILOTRIF片可得到40 mg，30 mg，或20 mg afatinib(分别等同于59.12 mg，44.34 mg，或29.56 mg afatinib二马来酸酯盐)。GILOTRIF的无活性成分如下：片芯：一水乳糖，微晶纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，胶态二氧化硅，硬脂酸镁。壳：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，二氧化钛，滑石粉，聚山梨醇80，FD&C蓝No. 2 (仅40 mg和30 mg片)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Afatinib与EGFR(ErbB1)，HER2 (ErbB2)，和HER4 ErbB4)的激酶结构域共价结合和不可逆地抑制酪氨酸激酶自身磷酸化，导致ErbB信号的下调。
Afatinib显示自身磷酸化的抑制作用和在体外表达野生型EGFR细胞株的增殖或表达选择性EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R突变，包括在患者中在可到达的afatinib浓度时，至少暂时，某些有一种次发T790M突变。此外，在体外afatinib抑制过表达HER2细胞株的增殖。
在植入肿瘤或过表达野生型 EGFR或HER2或在一种EGFR L858R/T790M双突变体模型裸鼠中用afatinib治疗导致肿瘤生长的抑制。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在有复发或难治性实体肿瘤患者一项开放，单组研究中评价多剂量GILOTRIF(50 mg 每天1次)对QTc间期的影响。在研究中未检出平均QTc间期(即，>20 ms)大变化。
12.3 药代动力学
吸收和分布
GILOTRIF片口服给药后，Afatinib血浆浓度达峰(Tmax)是2至5小时。在20至50 mg范围内最大浓度(Cmax)和从零时至无限时时间浓度曲线下面积(AUC0-∞)值增加略微大于正比例。20 mg GILOTRIF片当与一个口服溶液比较为几何均数相对生物利用度为92%。在体外afatinib与人血浆蛋白的结合是约95%。
一个高脂肪餐相对于空腹条件降低Cmax 50%和AUC0-∞ 39%[见剂量和给药方法(2.2)]。
代谢和消除
与蛋白共价加合物是afatinib的主要循环代谢物和afat |
