者是年龄65岁或以上，和3%为75岁和以上。老年和较年轻患者间未观察到安全性和疗效中总体差别。超过65岁患者无需调整起始剂量。年龄超过75岁患者资料有限。
8.6 肾受损
在有轻度(n = 6)，中度(n = 8)，和严重(n = 6) 肾受损和正常(n = 10)肾功能受试者中单剂量800 mg后评价Vandetanib的药代动力学。有轻度肾受损与正常肾功能受试者有可比性的平均AUC和清除率值。有中度和严重肾受损受试者与有正常肾功能患者比较中，vandetanib的平均AUC分别增加39%和41%。有中度和严重肾受损患者中起始剂量应减低至200 mg[见剂量和给药方法(2.4)和警告和注意事项(5.12)]。
8.7 肝受损
在有轻度(n = 8)，中度(n = 7)，和严重(n = 6)肝受损和正常肝功能(n = 5)受试者中单剂量800 mg后评价Vandetanib的药代动力学。受试者有轻度(Child-Pugh类别A)，中度(Child-Pugh类别B)，和严重(Child-Pugh 类别C)肝受损与正常肝功能受试者有可比性的平均AUC和清除率值。
有肝受损患者资料有限(血清胆红素大于正常上限1.5倍)。建议有中度和严重肝受损患者中不使用Vandetanib，因为尚未确定安全性和疗效[见剂量和给药方法(2.5)和警告和注意事项(5.13)]。
10. 药物过量
在用vandetanib过量事件时无特异性治疗和尚未确定过量的可能症状。因为半衰期19-天，不良反应可能不会很快解决。在临床1期试验中，用每天剂量高达600 mg治疗患者数有限和健康志愿者用每天剂量至1200 mg。健康志愿者研究在多次给药时和剂量高于300 mg观察到某些不良反应的频数和严重程度增加，如皮疹，腹泻和高血压。此外应考虑到QTc延长和尖端扭转型室性心动过速的可能性。
伴随有症状不良事件药物过量将被治疗；尤其是，必须适当处理严重腹泻。在药物过量事件中，必须中断进一步vandetanib给药，和采取适当措施确保该不良事件不发生，即24小时内ECG测定QTc延长[见剂量和给药方法(2.1)]。
11. 一般描述
为口服给予的(Vandetanib)片有两种规格，100 mg和100 mg，分别含100 mg和300 mg的Vandetanib。片中含以下无活性成分：片芯：二水磷酸氢钙，微晶纤维素，交聚维酮，聚乙烯吡啶酮，和硬脂酸镁。片的包膜含以下无活性成分：hypromellose 2910，macrogol 300，and titanium dioxide E171。
Vandetanib在化学上描述为N-(4-Bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine
结构和分子式为：
C22H24BrFN4O2
Vandetanib的分子量为475.36。Vandetanib表现pH-依赖溶解度，在低pH时增加溶解度。Vandetanib实际上不溶于水在25°C(77°F)时溶解度值为0.008 mg/mL。
12. 临床药理学
12.1 作用机制
Vandetanib是一种激酶抑制剂。体外研究曾显示Vandetanib抑制剂酪氨酸激酶包括表皮生长因子受体(EGFR)，血管生长因子受体(VEGFR)，转染期间重排(RET)，蛋白激酶6(BRK)的成员，TIE2，EPH受体激酶家族的成员，和酪氨酸激酶Src成员的活性。在体外血管生成模型中Vandetanib抑制内皮细胞迁移，增殖，生存和新血管生成。Vandetanib抑制在肿瘤细胞和内皮细胞中表皮生长因子(EGF)-刺激的受体酪氨酸激酶磷酸化和内皮细胞中VEGF-刺激的酪氨酸激酶磷酸化。
在体内在小鼠肿瘤模型中Vandetanib给药减低肿瘤细胞-诱导血管生成，肿瘤血管通透性，和抑制肿瘤生长和转移。
没有RET突变和Vandetanib疗效相互关系的证据。
12.3 药代动力学
在231例MTC患者每天口服给予300 mg剂量后进行一项vandetanib群体药代动力学分析。MTC患者中300 mg剂量时Vandetanib药代动力学特征是平均清除率接近13.2 L/h，平均分布容积接近7450 L，和中位半衰期19天。
吸收
口服给予vandetanib后，吸收缓慢峰血浆浓度典型地在给药后中位6小时达到，范围4-10小时。多次给药时接近3个月达到稳态Vandetanib积蓄接近8-倍。Vandetanib的暴露不受食物影响。
分布
在体外Vandetanib与人血清白蛋白和α1-酸性-糖蛋白结合与代表结合接近90%。来自结肠直肠癌患者暴露于300 mg每天1次稳态时体外体内血浆样品，平均蛋白结合百分率为93.7%(范围92.2至95.7%)。
代谢
口服给予14C-vandetanib后，血浆，尿和粪中检测到未变化的vandetanib和代谢物vandetanib氮氧化物和N-去甲基vandetanib。只在排泄物中见到一种葡萄糖苷酸结合物为次要代谢物。N-去甲基-vandetanib主要由CYP3A4生成和由含黄素单加氧酶FMO1和FMO3生成vandetanib-N-氧化物。循环N-去甲基-vandetanib和vandetanib-N-氧化物浓度分别接近vandetanib的7-17.1%和1.4-2.2%。
消除
单剂量14C-vandetanib后21-天采集期内，在粪中回收接近69%而尿中44%。根据血浆半衰期预计剂量的消除缓慢和超过21天进一步消除。
在HEK293细胞中Vandetanib不是表达的hOCT2[人有机阴离子转运蛋白]的底物。Vandetanib抑制被HEK-OCT2细胞选择性OCT2标志底物14C-肌酐的摄取，平均IC50为接近2.1 μg/ml。
这较高于多次给予剂量300 mg 时的vandetanib血浆浓度(接近0.81 μg/ml)观测值。Vandetanib对肾消除肌酐的抑制左右提供对人受试者接受vandetanib中所见血浆肌酐增高的解释。
12.4 QT延长
在3期临床试验中231例髓样甲状腺癌随机化至接受vandetanib患者300 mg每天1次，vandetanib伴随持续血浆浓度-依赖QT延长。根据暴露-反应相互关系，对300-mg剂量平均(90% CI)QTcF从基线的变化(ΔQTcF)为35(33-36)ms。试验期间(直至2年)ΔQTcF保持在30 ms以上。此外，36%患者经受ΔQTcF大于60 ms增加和4.3%患者有QTcF大于500 ms。曾报道Cases of 尖端扭转型室性心动过速和骤死病例[见黑框警告和警告和注意事项(5.1, 5.11)].
13. 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾用vandetanib进行致癌性研究。
体外细菌回复突变(Ames)试验中Vandetanib无致突变性和在体外用人淋巴细胞细胞遗传试验或在体内大鼠
