制T细胞增殖和细胞因子的产生。在某些肿瘤中发生PD-1配体的上调和通过这个途径信号对肿瘤活性的T-细胞免疫监视抑制作用可能有贡献。
Pembrolizumab是一个单克隆抗体结合至PD-1受体和阻断其与PD-L1和PD-L2相互作用，释放免疫反应的PD-1通路-介导抑制作用，包括抗-肿瘤免疫反应。在同基因小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性导致肿瘤生长的减低。
12.3 药代动力学
在479例接受剂量1至10 mg/kg每2周或2至10 mg/kg每3周患者中研究pembrolizumab的药代动力学。根据一项群体药代动力学分析，均数[%变异系数(CV%)]清除率(CL)为0.22 L/day (28%)和均数(CV%)消除半衰期(t1/2)为26天(24%)。每2周重复给药方案18周达到pembrolizumab的稳态浓度和全身积蓄为2.1-倍。在剂量范围2至10 mg/kg每3周时，在稳态时Pembrolizumab的峰浓度(Cmax)，谷浓度(Cmin)，和血浆浓度相比时间曲线下面积(AUCss)剂量正比例增加。
特殊人群：在群体药代动力学分析中评估各种协变量对pembrolizumab的药代动力学的影响。Pembrolizumab的CL随体重增加；通过基于体重剂量的给药产生暴露差别被适当解决。下列因子对pembrolizumab的CL没有临床重要影响：年龄(范围18-94岁)，性别，肾受损，轻度肝受损，和肿瘤负荷。在非白种人可得到数据有效不可能评估种族的影响。
肾受损：通过在有轻度肾受损患者(eGFR 60至89 mL/min/1.73 m2；n=210), 中度肾受损(eGFR 30至59 mL/min/1.73m2；n=43)，或严重肾受损(eGFR 15至29 mL/min/1.73m2；n=2)与有正常(eGFR大于或等于90 mL/min/1.73m2；n=221)肾功能患者比较的群体药代动力学分析评价肾受损对pembrolizumab CL的影响。有肾受损患者和有正常肾功能患者间未发现pembrolizumab的CL中临床上重要差别[见在特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损：通过在有轻度肝受损患者(总胆红素低于或等于ULN和AST大于ULN或总胆红素1和1.5倍间ULN和任何AST；n=59)与患者有正常肝功能比较(总胆红素和AST低于或等于ULN；n=410)中群体药代动力学分析评价肝受损对pembrolizumab的CL的影响。在有轻度肝受损和正常肝功能患者间未发现pembrolizumab的CL中临床上重要差别。未曾在有中度(总胆红素大于1.5至3倍ULN和任何AST)或严重(总胆红素大于3倍ULN和任何AST)肝受损患者中研究KEYTRUDA [见特殊人群中使用(8.7)]。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾进行研究检查pembrolizumab对致癌性或遗传毒性的潜能。
未曾用pembrolizumab进行生育力研究，在猴中1-个月和6-个月重复给药毒理学研究，在雄性和雌性生殖器官中无值得主要影像；但是，这些研究大多数动物不是性成熟的。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在动物模型中，PD-1信号的抑制作用导致感染发生率增加和增强炎性反应。M. 结核-感染的PD-1敲除小鼠与野生型对照比较表现生存明显减低，与在这些动物中细菌增殖和炎性反应增加相关。PD-1敲除小鼠也曾显示用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染后生存减低。在黑猩猩中给予pembrolizumab用天然存在慢性乙型肝炎感染导致2/4动物有血清 ALT，AST，和GGT，pembrolizumab终止后至少持续1个月。
14 临床研究
在一项多中心，开放，随机化(1:1)，剂量比较，试验1的活性-估算队列中研究KEYTRUDA的疗效。关键合格标准是不可切除的或转移黑色素瘤有疾病进展；refractory 对2或更多剂伊匹单抗难治(3 mg/kg或以上)和，如BRAF V600 突变-阳性，一个BRAF或MEK抑制剂；和末次剂量伊匹单抗后24周内疾病进展。试验排除有自身免疫疾病患者；一种医疗条件需要免疫抑制；和用伊匹单抗严重免疫介导的不良反应病史，被定义为任何4级毒性需要用皮质激素治疗或3级毒性需要皮质激素治疗(泼尼松或等价物剂量大于10 mg/day)共大于12周。患者被随机化接受2 mg/kg(n=89)或10 mg/kg (n=84)的KEYTRUDA每3周直至不可接受的毒性或疾病进展是症状性，是迅速进展，需要紧急干预，体能状态发生下降，或在在4至6周用重复影像验证。每12周进行肿瘤状态评估。由盲态独立中央审评按照实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)评估总体反应率(ORR)，验证主要疗效结局测量和反应时间。
在173例被纳入患者中，中位年龄为61岁(36%年龄65或以上)；60%男性；97%白种人；和66%和34%分别有一个ECOG体能状态0和1。疾病特征是BRAF V600突变(17%)，升高的乳酸脱氢酶(39%)，M1c(82%)，脑转移(9%)，和对晚期或转移疾病2或更多次以前治疗(73%)。
在2 mg/kg臂总体反应率ORR为24%(95%可信区间：15，34)，由1例完全缓解和20例部分缓解组成。在21例有客观反应患者中，3例(14%)在初次反应后2.8，2.9，和8.2个月有疾病进展。其余18例患者(86%)有正在进行反应有时间范围从1.4+至8.5+个月，其中包括8例患者有正在进行反应6个月或更长。另外一例患者在第一个肿瘤评估评估总体肿瘤负荷有75%减低的同时发生2个新无症状病变；KEYTRUDA是继续和这个减低肿瘤负荷持久供 5+个月。
在有和无BRAF V600突变-阳性黑色素瘤患者有客观反应。在10 mg/kg臂观察到相似的总体反应率ORR结果。
16 如何供应/贮存和处置
KEYTRUDA是在含一个50 mg一次性使用小瓶(NDC 0006-3029-02)纸箱中供应。
在冰箱中在2°C至8°C (36°F至 46°F)贮存小瓶。
17 患者咨询资料
劝告患者阅读 FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
● 告知患者免疫介导的不良反应的风险可能需要皮质激素治疗和中断或终止KEYTRUDA，包括:
○ 肺炎：劝告患者立即联系其卫生保健提供者对新或恶化的咳嗽，胸痛，或气短[见警告和注意事项(5.1)]。
○ 结肠炎：劝告患者立即联系其卫生保健提供者对腹泻或严重腹痛[见警告和注意事项(5.2)]。
○ 肝炎：劝告患者立即联系其卫生保健提供者对黄疸，严重恶心或呕吐，或易瘀斑或出血[见警告和注意事项(5.3)]。
○ 垂体炎：劝告患者立即联系其卫生保健提供者对持久或不寻常头痛，极无力，眩晕或昏厥，视力变化[见警告和注意事项(5.4)]。
○ 肾炎：劝告患者立即联系其卫生保健提供者对肾炎体征或症状[见警告和注意事项(5.5)]。
○ 甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症：劝告患者立即联系其卫生保健提供者对甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症的体征或症状 [见警告和注意事项(5.6)]。
● 劝告患者保持对 |
