注意事项(5.1)].
● 免疫介导的结肠炎[见警告和注意事项(5.2)].
● 免疫介导的肝炎[见警告和注意事项(5.3)].
● 免疫介导的垂体炎[见警告和注意事项(5.4)].
● 肾衰和免疫介导的肾炎[见警告和注意事项(5.5)].
● 免疫介导的甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症[见警告和注意事项(5.6)].
● 免疫介导的不良反应[见警告和注意事项(5.7)].
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在警告和注意事项节描述数据反映在试验1中，一项无对照，开放，多队列试验其中411例有不可切除的或转移黑色素瘤患者接受KEYTRUDA在或2 mg/kg每3周或10 mg/kg每2或3周对KEYTRUDA暴露。对KEYTRUDA中位暴露时间为6.2个月(范围1天至24.6个月)用中位10剂(范围1至51)。研究人群特征是：中位年龄61岁(范围18-94)，39%年龄65岁或以上，60%男性，97% 白种人，73%有M1c疾病，8%有脑转移，35%有升高的LDH，54%有以前暴露至伊匹单抗，和47%有对晚期或转移疾病2或更多以前全身治疗。
411例的9%患者因不良反应KEYTRUDA被终止，在至少2例患者报道导致终止KEYTRUDA 为：肺炎，肾衰，和疼痛。接受KEYTRUDA患者36%发生严重不良反应。在试验1中最频繁2%或更多患者报道严重不良药物反应是肾衰，呼吸困难，肺炎，和蜂窝组织炎。
表1展示在试验1的1个队列中89例有不可切除的或转移黑色素瘤患者接受KEYTRUDA 2 mg/kg每三周分析确定的不良反应。
患者用伊匹单抗治疗后和，如BRAF V600突变阳性，一个BRAF抑制剂有记录的疾病进展。试验1发这个队列排除与伊匹单抗相关的有严重免疫-相关毒性患者，被定义为任何4级毒性需要用皮质激素治疗或3级毒性需要皮质激素治疗(大于10 mg/day 泼尼松或等价物剂量)供大于12周；一种医疗条件需要全身皮质激素或其他免疫抑制药物；肺炎或间质性肺病病史；或需要治疗的任何活动性感染，包括HIV或乙型或丙型肝炎。在这个队列89例患者，中位年龄为59岁(范围18-88)，33%是年龄65岁或以上，53%为男性，98%为白种人，44%有一个升高的LDH，84%有M1c期疾病，8%有脑转移，和70%为晚期或转移疾病接受2或更多以前治疗。暴露至KEYTRUDA中位时间为6.2个月(范围1天至15.3个月)用中位8剂(范围1至23)。51%患者被暴露至KEYTRUDA共大于 6个月和21%共大于1年。
89例患者中6%因不良反应终止KEYTRUDA，最常见不良反应(报道在至少20%患者)为疲劳，咳嗽，恶心，瘙痒，皮疹，食欲减退，便秘，关节痛，和腹泻。
用KEYTRUDA治疗患者其他临床上重要不良反应观察到至10%为: 感染和虫染：脓毒血症。
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，存在对免疫原性潜能。因为pembrolizumab谷水平用电化学发光(ECL)分析干扰结果，在有pembrolizumab的浓度低于抗-产品抗体分析的耐受水平患者进行一个亚组分析。在这个分析中， 97例用2 mg/kg每3周治疗患者没有1例对治疗-出现抗-pembrolizumab抗体测试阳性。
抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。另外，在某个分析中观察到抗体的阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，采样，采样时间，同时药物，和所患疾病。由于这些理由，比较对KEYTRUDA抗体的发生率与其他产品抗体发生率可能是误导。
7 药物相互作用
未曾用KEYTRUDA进行正式的药代动力学药物相互作用研究。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D.
风险总结
根据其作用机制，KEYTRUDA可能至胎儿危害当给予至一例妊娠妇女时。动物模型连接PD-1/PDL-1信号通路与通过母体对胚胎组织免疫耐受性的诱导维持妊娠。如在妊娠期间使用此药，或如当用此药时患者成为妊娠，忠告患者对胎儿危害的潜能。
动物数据
未曾用KEYTRUDA进行动物生殖研究评价其对生殖和胎儿发育的影响，但提供对生殖影响的评估。PD-1/PD-L1通路的中心功能是通过维持母体对胎儿免疫耐受性保护妊娠。PD-L1信号的阻断在妊娠鼠类模型中曾显示破坏对胎儿耐受性和导致胎儿丢失增加；因此，妊娠期间给予KEYTRUDA的潜在风险包括流产率或死胎率增加。如在文献中报道，在这些动物子代中没有PD-1信号阻断相关的畸形；但是，在PD-1敲除小鼠发生免疫介导的疾病。
人IgG4 (免疫球蛋白)已知跨越胎盘；因此，pembrolizumab有从母亲传送至发育中胎儿潜能。根据其作用机制,胎儿暴露于pembrolizumab可能增加发生免疫介导的疾病或改变正常免疫反应的风险。
8.3 哺乳母亲
不知道KEYTRUDA是否排泄在人乳汁。未曾进行研究评估KEYTRUDA对乳汁产生影响或它是否存在于哺乳乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳汁，指导妇女用KEYTRUDA治疗期间终止哺乳。
8.4 儿童使用
尚未确定KEYTRUDA在儿童患者的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
用KEYTRUDA治疗411例患者中，39%是65岁和以上。老年患者和较年轻患者间报道安全性或疗效无总体差别。
8.6 肾受损
根据一项群体药代动力学分析，对有肾受损患者无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
根据一项群体药代动力学分析，对有轻度肝受损患者无需剂量调整[总胆红素低于或等于ULN和AST大于ULN或总胆红素大于1至1.5倍ULN和任何AST]。在有中度患者(总胆红素大于1.5至3倍ULN和任何AST)或严重(总胆红素大于3倍ULN和任何AST)肝受损中未曾研究KEYTRUDA [见临床药理学(12.3)]。
8.8 生殖潜能的女性和男性
根据其作用机制，当给予一例妊娠妇女KEYTRUDA可能致胎儿危害[见警告和注意事项(5.8)和特殊人群中使用(8.1)]。劝告生殖潜能女性用KEYTRUDA治疗期间和末次pembrolizumab剂量后共至少4个月使用高效避孕。
10 药物过量
没有用KEYTRUDA过量信息。
11 一般描述
Pembrolizumab是一个人源化单克隆抗体，它阻断PD-1和其配体，PD-L1和PD-L2间相互作用。Pembrolizumab是一个IgG4 kappa免疫球蛋白有一个近似分子量149 kDa。
KEYTRUDA是在一次性使用小瓶中无菌，无防腐剂，白色至灰白色冰冻干燥粉。为静脉输注重建和稀释每个小瓶。每2 mL的重建溶液含50 mg的pembrolizumab和在L-组氨酸(3.1 mg)，聚山梨醇-80(0.4 mg)，蔗糖(140 mg)中被制剂化。可能含盐酸/氢氧化钠以调节pH至5.5。
12 临床药理学
12.1 作用机制
PD-1配体，PD-L1和PD-L2，与T细胞上发现的PD-1受体的结合，抑 |
