大鼠中一项致癌性研究，naloxegol被口服给予在剂量40，120，和 400 mg/kg/day共至少93周。在雌性大鼠中Naloxegol不致肿瘤增加。在雄性大鼠中，观察到在400 mg/kg/day(在最大推荐人用剂量时人类AUC的818倍)观察到在睾丸中间质(Leydig)细胞腺瘤增加。对肿瘤发生率，未观察到效应水平在雄性大鼠中是120 mg/kg/day和在雌性大鼠中为400 mg/kg/day(对雄性和雌性大鼠分别是在最大推荐人用剂量时人类AUC的246和1030倍)。在大鼠中Leydig细胞肿瘤被认为与人类可能不相关。
突变发生
Naloxegol不是遗传毒性在体外细菌回复突变(Ames)试验，小鼠淋巴瘤TK+/-突变试验，或体内小鼠微核试验。
生育力受损
被发现Naloxegol在雄性和雌性大鼠中在口服剂量至1000 mg/kg/day(大于最大推荐人用剂量时人类AUC的1000倍)对生育力或生殖性能没有影响。
14 临床研究
在两项重复，随机化，双盲安慰剂-对照试验(研究1和研究2)在有阿片-诱导便秘(OIC)和非-癌症相关疼痛患者中评价MOVANTIK的安全性和疗效。
患者纳入前接受一种阿片类药物吗啡等同物每天剂量30和1,000 mg间共至少四周和自身-报告有阿片-诱导便秘[OIC]是参加合格。通过一个两周磨合期确证阿片-诱导便秘[OIC]和被定义为平均每周<3自发性排便(SBMs)与至少25%的自发性排便[SBMs]伴随一种或更多以下情况：(1) 费力，(2) 硬或粒状粪便；和(3) 有不完全排空的感觉。一种自发性排便[SBM]被定义为在过去24小时内没有用援救缓泻药而排便(BM)。跨越两周磨合期患者有零次[0]排便(BM)s或跨越两周磨合期在一周中(0次自发性排便[SBMs]在其他周有4次自发性排便[SBMs])有自发性排便[SBMs]不均匀分布患者被排除。研究自始至终(包括两周磨合期)，患者被禁止使用缓泻药除了比沙可啶救援通便(如他们没有排便(BM)共72小时)和一次性使用灌肠(如3剂比沙可啶后仍无排便(BM))。
在这些研究中不纳入被怀疑有对血脑屏障临床上重要破坏患者。
在研究1中总共652例患者和研究2中700例患者被以1:1:1比值随机化接受12.5 mg或25 mg的MOVANTIK或安慰剂每天1次共12周。
在这些两项研究受试者平均年龄为52岁，10%和13%分别是65岁或以上，61%和63%分别为妇女，和在研究1和2分别78%和80%是白种人。
在研究1和2中背痛是疼痛最常见理由(分别56%和57%)；关节炎(分别10%和10%)和关节痛(分别3%和5%)是其他突出理由。纳入前，患者曾使用他们的当前阿片平均共3.6和3.7年。参加研究1和2患者正在用宽广范围的阿片类药物。基线均数阿片类吗啡每天等同剂量为每天140和136 mg。
被报道在研究1和2二者中71%患者纳入前两周内至少有1次使用1种或更多缓泻药。
主要终点是反应被定义为：每周3次自发性排便[SBMs]和每周从基线变化1次自发性排便[SBM] 共至少9/12研究周和3/4末周。
在研究1和研究2，对25 mg MOVANTIK治疗组相比安慰剂对主要终点有统计显著差别(见表3)。在研究1中对12.5 mg治疗组相比安慰剂观察到统计显著性但在研究2中没有(见表3)。
在研究1和研究2中一个次要终点是有阿片-诱导便秘[OTC]症状缓泻剂使用者反应。在这些两项研究中这个亚组分别占总患者的55%和53%。这些患者(用给药研究者问卷确定)，纳入前，曾报道使用缓泻剂至少4/14过去天用至少一种以下阿片-诱导便秘[OTC]症状中度，严重或非常严重程度：不完全排便，硬粪，费力，或需要去排便的感觉但不能排便。在这个亚组中，在研究1和2中，被报道42%和50%在每天基础上使用缓泻药。在每天基础上使用的缓泻药最频繁报道的是大便软化剂(18%和24%)，促进剂[stimulants](16%和18%)，和聚乙二醇(6%和5%)。在纳入前14天期间任何时间被报道31%和27%使用两种缓泻剂类别。最常报道的组合是促进剂和大便软化剂(10%和8%)。在研究1中，在这个亚组中用MOVANTIK 12.5 mg与安慰剂比较(43%相比29%；p=0.03)和用MOVANTIK 25 mg与安慰剂比较(49%相比29%；p=0.002)反应患者百分率统计显著较高。在研究2中，用MOVANTIK 25 mg与安慰剂比较(47%相比31%；p=0.01)在这个亚组中反应患者百分率统计显著较高。在研究2中因为对 MOVANTIK 12.5 mg相比较安慰剂主要终点没有显著意义，没有测试次要终点。
另一个次要终点是至首次给药后自发性排便[SBM]时间。用MOVANTIK 25 mg与安慰剂比较至首次给药后自发性排便[SBM]时间显著较短在两项研究1(p <0.001)和研究2 (p <0.001)，而对 MOVANTIK 12.5 mg当与安慰剂比较至首次给药后自发性排便[SBM]时间在研究1 (p <0.001). 对研究1，至首次药后自发性排便[SBM]中位时间用MOVANTIK 25 mg，MOVANTIK 12.5 mg，和安慰剂分别为6，20，和36小时。对研究2，用MOVANTIK 25 mg和安慰剂至首次药后自发性排便[SBM]中位时间分别为12和37小时。这些分析不包括研究2中not include the results for MOVANTIK 12.5 mg相比较安慰剂结果因为两项研究主要终点中统计不显著。在两项研究中，接受MOVANTIK 25 mg和MOVANTIK 12.5 mg患者在首次给药后24小时内分别61-70%和58%有自发性排便[SBM] 。
第三个次要终点是治疗组间对每周有至少1次自发性排便[SBM]但不多于3次自发性排便[SBM]评价从基线变化的每周平均天数。MOVANTIK 25 mg(研究1和研究2)和MOVANTIK 12.5 mg (研究1)和安慰剂间，有每天1至3次自发性排便[SBM]平均超过12周每周天数有显著差别。
16 如何供应/贮存和处置
MOVANTIK(naloxegol)片被供应如下：
NDC 0310-1969-30：12.5 mg，30片瓶
NDC 0310-1969-90：12.5 mg，90片瓶
NDC 0310-1969-39：12.5 mg，100片单位剂量吸塑纸盒(只为HUD)
NDC 0310-1970-30：25 mg，30片瓶
NDC 0310-1970-90：25 mg， 90片瓶
NDC 0310-1970-39：25 mg，100片单位剂量吸塑纸盒(只为HUD)
贮存
贮存MOVANTIK在20-25°C(68-77°F)。外出允许至15-30°C (59-86°F)[见USP控制室温]。
17 患者咨询资料
劝告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
给药
劝告患者：
●开始MOVANTIK前终止所有维持润肠通便治疗。如用MOVANTIK三天后疗效欠佳需要时可使用缓泻药。
●在当天首次餐前至少1小时空胃或餐后2小时服用MOVANTIK。
●整吞片，不要压碎或咀 |
