是一种阿片拮抗剂结合在µ-阿片受体。当在推荐剂量水平给药时，naloxegol功能作为一种外周作用µ-阿片受体拮抗剂在组织中例如胃肠道，因此减低阿片类药物的便秘效应。
Naloxegol是纳洛酮聚二醇化衍生物，和对P-糖蛋白转运蛋白(P-gp)的底物。还有，在naloxegol中聚乙二醇部分的存在减低其被动通透性当与纳洛酮比较。由于减低通透性和的增加外排naloxegol跨越血脑屏障，与P-gp底物相关性质，预计在推荐剂量水平，naloxegol的CNS穿透是可忽略不计限制与中枢性介导阿片类镇痛干扰潜能。.
12.2 药效动力学
阿片类药物使用诱导胃肠道运动和通过的减慢。通过naloxegol抑制阿片类胃肠道µ-阿片受体的拮抗作用延迟胃肠通过时间。.
对心肌复极的影响
一项随机化，双盲，4-因素交叉彻底QTc延长研究用莫西沙星[moxifloxacin]作为阳性对照，Naloxegol单次25 mg治疗剂量或一个150 mg剂量(最大推荐剂量6倍)，与安慰剂比较对QTc间期没有影响，安慰剂和naloxegol 25或150 mg间在心率，RR，PR，和QRS ECG间隔变化相似。.
暴露反应分析
对不良事件暴露-反应分析显示跨越剂量范围12.5 mg至25 mg 1天1次随naloxegol暴露增加经受腹痛概率增加。在临床试验中利用反应的定义对疗效进行暴露-反应分析[见临床研究(14)] 表明在这个剂量范围反应相似。
12.3 药代动力学
吸收
口服给药后，MOVANTIK被吸收与峰浓度(Cmax)在小于2小时实现。大多数受试者，在第一个峰后约0.4至3小时观察到naloxegol的第二个血浆浓度峰。跨越评价的剂量范围，血浆峰浓度和血浆浓度时间曲线下面积(AUC)以剂量正比例或几乎剂量正比例方式增加。每天多次剂量naloxegol积蓄低。
食物效应
高脂肪餐增加naloxegol吸收的程度和速率。Cmax和AUC分别约增加30%和45%。在临床试验中，naloxegol是在早晨首次餐前约1小时空胃给药。
分布
在健康志愿者跨越给药组和研究，末端相期间平均表观分布容积(Vz/F)范围从968至2140 L。在人中naloxegol的血浆蛋白结合是低(~4.2 %)。
代谢
Naloxegol主要被 CYP3A酶系统代谢。在人类中一项物料平衡研究，在血浆，尿和粪中总共鉴定6个代谢物。这些是通过N-脱烷基化，O-去甲基化，氧化和PEG链的部分丢失形成代谢物。. 人代谢数据提示缺乏主要代谢物。尚未确定代谢物在阿片受体处的活性。
排泄
放射性-标记的naloxegol的口服给药后，在粪和尿中回收总给药剂量的分别68%和16%。在尿中排泄的母体naloxegol占总给药剂量小于6%。注意到在粪中放射性的约16%是未变化的naloxegol，而其余归因于代谢物。因此，对 naloxegol 肾排泄是次要的清除途径。在一项临床药理学研究中，在治疗剂量范围naloxegol的半衰期范围从6至11小时。
特殊人群
肾受损：
在有肾受损(RI)受试者被分类为中度(n=8)，严重(n=4)，或肾病终末期(ESRD)尚未用透析(n=4)，和与健康受试者(n=6)比较中研究肾受损对25 mg单次口服剂量MOVANTIK的药代动力学的影响。大多数肾受损(RI)受试者(6/8有中度RI，3/4有严重RI，和3/4有ESRD)有血浆naloxegol药代动力学与健康受试者有可比的药代动力学。有肾受损其余个体与对照组比较显示较高naloxegol暴露(直至10-倍)。对这些高暴露理由不知道。
这项研究还包括8例用血液透析的ESRD患者。在这些受试者naloxegol的血浆浓度与有正常肾功能健康志愿者相似，当MOVANTIK被给予血液透析或前-或后[见剂量和给药方法(2.3)，特殊人群中使用(8.6)，和药物过量(10)]。
肝受损
在有轻度和中度肝受损受试者(Child-Pugh类别A和B；n = 8每组)与有正常肝功能受试者(n = 8)比较，单次25 mg口服剂量MOVANTIK给予后观察到naloxegol的AUC略微减低。没有评价严重肝受损(Child-Pugh类别C)对naloxegol药代动力学的影响[见特殊人群中使用(8.7)]。
年龄
在健康老年日本受试者(n = 6)多次每天给予naloxegol(25 mg)后见到均数Cmax,ss和AUC,ss值约大于年轻健康受试者(n = 6)得到数值45%和54%。
性别
对naloxegol的药代动力学没有性别影响。
种族
在临床试验中，高加索受试者与其他种族比较时表现出naloxegol AUC较高约20%。
药物相互作用研究
MOVANTIK对其他药物的影响
在体外研究在临床上相关浓度，naloxegol对CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4或CYP2C19的活性没有显示显著抑制性影响，对CYP1A2，CYP2B6或CYP3A4的活性也没有显著诱导作用。因此预计MOVANTIK也不改变被这些酶代谢药物的同共给药的代谢清除。Naloxegol不是 P-gp，BCRP，OAT1，OAT3，OCT2，OATP1B1和OATP1B3的抑制剂。.
在健康受试者静脉接受吗啡[morphine] 5 mg/70 kg，单剂量MOVANTIK范围从8 mg至1000 mg 被同时给予每剂量队列有5至6例受试者。随MOVANTIK剂量增加，与单独给予吗啡比较，吗啡暴露没有增加或减低趋势。合并数据的分析表明MOVANTIK对吗啡及其主要循环代谢物的全身暴露没有有意义的影响.
其他药物对MOVANTIK的影响
Naloxegol是主要被CYP3A酶代谢和是P-gp转运蛋白的底物。图1中总结共同给药对naloxegol药代动力学的影响[见药物相互作用(7.1)]。
每天1次口服给药400 mg 酮康唑，每天1次口服给药600 mg rifampicin和每天1次 口服给药240 mg地尔硫卓(作为缓释制剂)在引起药物多次给药后和稳态暴露时研究对25 mg MOVANTIK的药代动力学的影响。引起药物600 mg口服给药奎尼丁[quinidine]和静脉吗啡(5 mg/70 kg)单次给药后研究对25 mg MOVANTIK药代动力学的影响。
图1：同共给药药物对Naloxegol的药代动力学的影响
对MOVANTIK与改变胃pH药物(如，抗酸药，质子泵抑制剂)未进行药物相互作用研究。
同时使用基于生理学药代动力学模型分析，提示单次口服25 mg剂量MOVANTIK与一个中度CYP3A诱导剂依非韦伦[efavirenz](400 mg 1天1次)同共给药后naloxegol的暴露与单独12.5 mg MOVANTIK后naloxegol的暴露相似。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
在CD-1小鼠中一项104-周致癌性研究，在口服雄性剂量直至100 mg/kg/day naloxegol和雌性160 mg/kg/day(对雄性和雌性小鼠分别是人类最大推荐剂量时人AUC的43和27倍)不是致肿瘤性。在Sprague-Dawley |
