妊娠兔中从妊娠第7天至第19天(器官形成期)皮下给予剂量2，10，和 100 mg/kg/day携带颗粒(无胰岛素媒介物)在所有剂量组观察到不良母体作用(根据AUC在人AFREZZA剂量99 mg人全身暴露). 

在妊娠大鼠皮下给予携带颗粒(无胰岛素媒介物)剂量10，30，和100 mg/kg/day从妊娠第7天至哺乳第20天(断奶)，在 ≥ 30 mg/kg/day(根据AUC全身暴露为人最大每天AFREZZA剂量99 mg全身暴露的6倍).减低附睾和睾丸重量，但是，注意到在幼畜中没有观察到生育力减低，和学习受损。

8.3 哺乳母亲

许多药物被排泄在人乳汁中。大鼠中一项研究表明携带物被排泄在乳汁在约10%母体暴露水平。因此很有可能AFREZZA中胰岛素和携带物被排泄在人乳汁中。应做出决策是否终止哺乳或不用此药物因为AFREZZA未曾在哺乳妇女中被研究。

8.4 儿童使用

尚未在18岁以下更年轻患者中研究AFREZZA。

8.5 老年人使用

在AFREZZA临床研究中，381例患者是65岁或以上，其中20例为75岁或以上。超过 65岁患者和较年轻患者间未观察到安全性或有效性总体差别。 

尚未进行药代动力学/药效动力学 研究评估年龄的影响。

8.6 肝受损 

尚未研究肝受损对AFREZZA药代动力学的影响。在有肝受损患者对AFREZZA可能需要频繁葡萄糖监视和剂量调整[见警告和注意事项(5.3)].。 

8.7 肾受损 

尚未研究肾受损对AFREZZA药代动力学的影响。有肾衰竭患者中用人胰岛素某些研究曾显示胰岛素循环水平增加。有肾受损患者中对AFREZZA可能需要频繁监视葡萄糖和调整剂量 [见警告和注意事项(5.3)]。

10 药物过量 

过量胰岛素给药可能致低血糖和低钾血症[见警告和注意事项(5.3，5.8)]。

低血糖的轻度发作可通常有口服葡萄糖治疗。可能需要调整药物剂量，餐模式，或锻炼。

有昏迷，癫痫发作，或神经学损伤的低血糖严重发作可用肌注/皮下胰高血糖素或浓缩静脉葡萄糖治疗。从低血糖明显临床恢复后，继续观察和可能需要附加碳水化物摄入避免低血糖复发。必须适当地纠正低钾血症。

11 一般描述

11.1 AFREZZA送药车架[Cartridges] 

AFREZZA由充填白色含胰岛素(人)粉的一次性使用塑料送药车架组成，只用AFREZZA吸入器通过经口吸入给药。

AFREZZA送药车架含重组人胰岛素，通过重组DNA技术利用一个非-病原性大肠杆菌(K12)实验室株生产。化学上人胰岛素经验式为C257H383N65O77S6 和分子量为5808，人胰岛素有下列一剂氨基酸序列：

 

胰岛素被吸附至富马酰二酮哌嗪(FDKP) 和聚山梨醇80组成的载体颗粒。

AFREZZA吸入粉是干粉以4单位或8单位送药车架供应。4单位送药车架含0.35 mg胰岛素。8单位送药车架含0.7 mg胰岛素。

11.2 AFREZZA吸入器 

AFREZZA吸入器由患者呼吸驱动。当患者通过装置吸入时，粉雾化和输送至肺。输送至肺AFREZZA的量将依赖于患者个体因素。

12 临床药理学

12.1 作用机制

胰岛素通过刺激周边骨骼肌和脂肪葡萄糖摄取降低血糖水平，和通过抑制肝葡萄糖生成。在脂肪细胞中胰岛素抑制脂肪分解，抑制蛋白水解，和增强蛋白合成。

12.2 药效动力学 

在图3(A)显示来自在12例有1型糖尿病患者一项研究对口服吸入AFREZZA 8单位相对于皮下给予赖脯胰岛素8单位药效动力学图形。AFREZZA的至最大效应中位时间(用葡萄糖输注峰速率GIR测量)约为53分钟(标准差74分钟)和然后约160分钟效应下降至接近基线水平。

图3. 在1型糖尿病患者中给予AFREZZA或皮下赖脯胰岛素后基线-校正葡萄糖输注率(A)和基线-校正血清胰岛素浓度(B) *

在32例健康受试者的一项研究中，AFREZZA的药效动力学效应，当用来自一个正常血糖钳夹试验葡萄糖输注率-时间曲线下面积测量(AUC-GIR)，以低于剂量正比例方式增加。曾对皮下给予各种胰岛素观察过这个效应，但不知道在较高剂量AFREZZA的药效动力学获益减低是否与皮下给予胰岛素所见平行。

12.3 药代动力学 

AFREZZA中含胰岛素是常规人胰岛素。肺吸收后进入全身循环，代谢和消除与常规人胰岛素有可比性。

吸收：在图3(B)中显示来自一项研究在12例有1型糖尿病患者经口吸入AFREZZA 8单位相对于皮下给予赖脯胰岛素8单位药代动力学图形。AFREZZA 8单位吸入后12-15分钟到达最大血清胰岛素浓度和约180分钟血清胰岛素浓度下降至基线。但是，与赖脯胰岛素比较从Afrezza胰岛素吸收较快[见图3(B)]不导致活性较快起效[见图3(A)]。

处置：AFREZZA 4和32单位经口吸入后全身胰岛素处置(中位末端半衰期)为28-39分钟，而对皮下常规人胰岛素15单位为145分钟。

携带颗粒

临床药理学研究显示携带颗粒[见一般描述(11)]在肺吸收后是不被代谢和在尿中不变化被消除。AFREZZA经口吸入后，携带颗粒吸入剂量的均数的39%被分布至肺和剂量的均数7%被吞入。吞入部分不从胃肠道吸收和在粪便中未变化被消除。

药物相互作用：支气管扩张剂和吸入类固醇 

在有哮喘患者中沙丁胺醇[Albuterol]增加通过给予AFREZZA胰岛素的AUC 25%。尚未在有哮喘患者评价氟替卡松[fluticasone]对给予AFREZZA后胰岛素暴露的影响；但是，在健康志愿者一项研究中未观察到胰岛素暴露显著变化。对AFREZZA如与沙丁胺醇共同给药可能需要频繁葡萄糖监视和减低剂量。

13 非临床毒理学 

13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 

在一项104周致癌性研究，大鼠只通过鼻吸入被给予携带物剂量直至46 mg/kg/day和胰岛素直至1.23 mg/kg/day。在根据跨越种属相对体表面积比较全身暴露等同于胰岛素在最大每天AFREZZA剂量99 mg未观察到肿瘤发生率增加。

在一项26周致癌性研究，转基因小鼠(Tg-ras-H2)给予剂量直至75 mg/kg/day携带物和直至5 mg/kg/day的AFREZZA。未观察到肿瘤发生率增加。

在Ames细菌致突变性试验AFREZZA没有遗传毒性和在染色体畸变试验，用人周边淋巴细胞有或无代谢性激活。在体内小鼠微核试验中单独携带物无遗传毒性。