6 不良反应

在使用说明书其他地方描述下列严重不良反应：

● 有慢性肺疾病患者中急性支气管痉挛[见警告和注意事项(5.1)] 

● 血糖[见警告和注意事项(5.3)] 

● 在肺功能下降[见警告和注意事项(5.4)] 

● 肺癌[见警告和注意事项(5.5)] 

● 糖尿病酮症酸中毒[见警告和注意事项(5.6)] 

● 超敏性反应[见警告和注意事项(5.7)] 

6.1 临床试验经验 

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

下面描述数据反映3017例患者对AFREZZA暴露和包括1026例有1型糖尿病患者和1991例有2型糖尿病患者。对总体人群均数暴露时间为8.17个月和对1和2 型糖尿病患者分别为8.16个月和8.18个月。在总体人群中，1874例被暴露于AFREZZA共6个月和724例共大于1年。有1和2型糖尿病患者分别为620例和1254例被暴露于AFREZZA共至6个月。有1和2型糖尿病患者分别38和486例被暴露于AFREZZA共大于一年(中位暴露 = 1.8年)。在安慰剂和阳性-对照试验(分别为n = 3和n = 10)研究AFREZZA。

人群平均年龄为50.2岁和20例患者大于75岁。人群50.8%为男性；82.6%为白种人，1.8%为亚裔，和4.9%为黑种人或非洲美国人，9.7%为西班牙裔。在基线时，1型糖尿病人群有糖尿病平均16.6年和有均数HbA1c 8.3%，而2型糖尿病人群有糖尿病平均10.7年和由均数HbA1c 8.8%。在基线时，33.4%人群报告周边神经病变，32.0%报道视网膜病变和19.6%有心血管病史。

表1显示在2型糖尿病患者中合并对照试验伴随AFREZZA使用除低血糖外常见不良反应。在基线时不存在这些不良反应，AFREZZA比用安慰剂和/或对比药更常发生和用AFREZZA治疗患者发生至少2%的不良反应。 

 表2显示在1型糖尿病在合并阳性-对照试验伴随AFREZZA使用患者除低血糖外，用AFREZZA比用对比药，和用AFREZZA治疗患者至少发生2%常见不良反应。在基线时不存在这些不良反应。

低血糖

用胰岛素，包括AFREZZA患者中低血糖是最常观察到的不良反应[见警告和注意事项(5.3)]。表3中显示有2型糖尿病患者AFREZZA相比安慰剂严重和非-严重低血糖的发生率。如一例患者报道低血糖症状有或无低血糖一致的血糖值被记录为低血糖发作。严重低血糖被定义为一个事件有症状与低血糖一致需要另一人辅助和伴随或一个血糖值与低血糖一致或对低血糖治疗后促进恢复。

咳嗽

用AFREZZA治疗患者约27%报告咳嗽，与之比较用对比药治疗患者约5.2%。在临床试验中，咳嗽是终止AFREZZA治疗最常见理由(AFREZZA-治疗患者2.8%)。

肺功能下降

在临床试验持续至2年，排除有慢性肺疾病患者，用AFREZZA治疗患者一秒用力呼气量(FEV1)从基线下降40 mL(95% CI：-80，-1)与用对比药治疗患者抗糖尿病治疗比较从基线下降较大。下降发生在治疗头3个月期间和持续跨越2年(图2)。6%的AFREZZA-治疗受试者发生FEV1下降 ≥ 15%与之比较对比药-治疗受试者为3%。

图 2. 对1和2型糖尿病患者FEV1 (立升)从基线均数(+/-SE)变化。

体重增量

用有些胰岛素治疗，包括AFREZZA可能发生体重增量。体重增量归咎于胰岛素对合成代谢的影响和尿糖减少。在一项用2型糖尿病患者临床试验[见临床研究(14.3)]，AFREZZA-治疗患者均数体重增量0.49 kg与之比较安慰剂-治疗患者体重减轻均数1.13 kg。

抗体生成

用AFREZZA治疗患者曾观察到抗-胰岛素抗体浓度增加。用AFREZZA比用皮下注射进餐时胰岛素观察到抗-胰岛素抗体增加更频。抗体存在与减低疗效不相关，因为通过测定HbA1c和空腹血糖，或特异性不良反应.

7 药物相互作用 

7.1 可能增加低血糖的风险药物

伴随AFREZZA与抗糖尿病药物，ACE抑制剂，血管紧张素系统II受体阻断剂丙吡胺[disopyramide]，贝特类药物，氟西汀[fluoxetine]，单胺氧化酶抑制剂，己酮可可碱[pentoxifylline]，普兰林肽[pramlintide]，丙氧芬[propoxyphene]，水杨酸类[salicylates]，生长抑素类似物(如，奥曲肽[octreotide])，和磺胺类抗生素使用低血糖的风险可能增加。当AFREZZA与这些药物共同给药可能需要剂量调整和增加葡萄糖频数。

7.2 可能减低AFREZZA血糖降低效应的药物

AFREZZA当与非典型抗精神病药物(如，奥氮平[olanzapine]和氯氮平[clozapine])，皮质激素类，达那唑[danazol]，利尿药，雌激素，胰高血糖素，异烟肼[isoniazid]，烟酸，口服避孕药，吩噻嗪类，孕激素类 (如，在口服避孕药)，蛋白酶抑制，生长激素，拟交感神经作用药(如，沙丁胺醇，肾上腺素[epinephrine]，特布他林[terbutaline])和甲状腺激素共同给药时葡萄糖降低效应可能减低。当AFREZZA与这些药物共同给药时可能需要剂量调整和增加葡萄糖监视频度。

7.3 可能增加或减低AFREZZA的降低血糖影响的药物

当与酒精，β-阻断剂可乐定，和锂盐共同给药时，AFREZZA的葡萄糖降低效应可能增加或减低。喷他脒[Pentamidine]可能致低血糖，有时候接着是高血糖。当AFREZZA与这些药物共同给药时可能需要剂量调整和增加葡萄糖监视频度。

7.4 可能影响低血糖征象和症状药物

当β阻断剂，可乐定，低，胍乙啶，和利血平与AFREZZA共同给药时血糖的征象和症状可能变得迟钝。

8 特殊人群中使用

8.1 妊娠致畸胎效应：妊娠类别C 

尚未在妊娠妇女中研究AFREZZA。妊娠期间不应使用AFREZZA除非潜在获益胜过对胎儿的潜在风险。