除率是血流依赖)。
分布
均数belinostat分布容积接近总机体水，表明belinostat有受限机体组织分布。在体外血浆研究曾显示在平衡透析分析belinostat血浆浓度从500至25,000 ng/mL中92.9%和95.8%间的belinostat与蛋白结合，而与血浆浓度无关。
代谢
Belinostat是主要地被肝UGT1A1代谢。强UGT1A1抑制剂预计增加对belinostat暴露。Belinostat 还被CYP2A6，CYP2C9，和CYP3A4酶进行肝脏代谢形成belinostat酰胺和belinostat酸。不知道负责形成甲基belinostat和3-(anilinosulfonyl)-benzenecarboxylic acid，( 3-ASBA)的酶。
排泄
Belinostat主要是通过代谢消除在尿中回收未变化药物剂量小于2%。在给药后头24小时在尿中一般排泄所有人主要代谢物(甲基belinostat，belinostat酰胺，belinostat酸，belinostat葡萄糖醛酸甙，和3-ASBA)。代谢物3-ASBA和belinostat葡萄糖醛酸甙代表在尿中排泄belinostat剂量的最高分量(分别为4.61%和30.5%)。
药物-药物相互作用
在体外研究显示belinostat及其代谢物(包括belinostat葡萄糖醛酸甙，belinostat酰胺，甲基belinostat)抑制CYP2C8和CYP2C9的代谢活性。其他代谢物(3-ASBA和belinostat酸)抑制CYP2C8。
在癌症患者中，Beleodaq(1,000 mg/m2)和华法林(5 mg)，一种已知CYP2C9底物共同给药，不增加或R-或S-华法林的AUC或Cmax。
Belinostat可能是糖蛋白(P-gp)底物但可能不抑制P-gp。
12.5 药物基因组学
在有基因多态性个体中UGT1A1活性减低导致酶活性减低例如UGT1A1*28多态性。约20%黑种人人群，10%白种人人群，和2%亚裔人群是对UGT1A1*28等位基因纯合子。在特定人群中另外减低功能等位基因可能更普遍。
因为belinostat是主要地(80 -90%)被UGT1A1代谢，在有减低的UGT1A1活性患者(如，有UGT1A1*28等位基因患者)the clearance of belinostat的清除率可能减低。在已知是对UGT1A1*28等位基因纯合子的患者中减低Beleodaq起始剂量至750 mg/m2以减小剂量限制 毒性。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
尚未用belinostat 进行致癌性研究。
在细菌回复突变(Ames试验)测试，一个在体外小鼠淋巴瘤细胞突变发生试验，和一个体内大鼠微核试验Belinostat是遗传毒性。
Beleodaq可能损伤雄性生育力。未进行用belinostat生育力研究。但是，在24周重复剂量犬毒理学研究belinostat影响雄性生殖器官包括减低器官睾丸/附睾重量与睾丸成熟延缓相关。
14 临床研究
复发或难治周边T细胞淋巴瘤(PTCL)
在62个中心进行的一项开放，单臂，非-随机化国际试验，129例有复发或难治周边T细胞淋巴瘤(PTCL)患者在第1-5天在21-天疗程每天1次用Beleodaq 1,000 mg/m2经静脉历时30分钟输注治疗给药。有120例历史上已被确证的PTCL患者通过中央审评可评价疗效。患者用每三周重复疗程治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。
主要疗效终点是反应率(完全缓解和部分缓解)当通过一个独立审评委员会(IRC)利用国际工作组标准(IWC) (Cheson 2007)评估。关键性次要疗效终点为反应时间。在头12个月每6周和然后每12周评价反应评估直至从研究治疗开始2年。反应时间的测量是从记录反应的第一天至疾病进展或死亡。疾病反应和进展由IRC用IWC评价。
表3总结了被评价疗效的研究人群的基线人口统计指标和疾病特征。
在所有用Beleodaq治疗的可评价患者(N = 120)，用IWC总体反应铝每中央评价为25.8% (n = 31) (表4) 两个纳入的最大组，对周边T细胞淋巴瘤(PTCL)对PTCL未指定(NOS)23.4%，对ALK-1阴性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)45.5%。
根据反应第一天至疾病进展或死亡的中位反应时间为8.4个月(95% CI：4.5 – 29.4)。对反应者至反应中位时间为5.6周(范围4.3 -50.4周)。9例患者(7.5%)是用Beleodaq治疗后能够向前进行干细胞移植。
15 参考文献
1 OSHA Hazardous Drugs. OSHA.[Accessed on 14 May 2014，from http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html].
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
注射用Beleodaq(belinostat)在一次性小瓶纸盒供应；每30 mL 透明小瓶含无菌，冻干粉等同于500 mg belinostat。
NDC 68152-108-09： Beleodaq 30 mL的单独包装纸盒一次性使用小瓶含500 mg belinostat。
16.2 贮存和处置
贮存注射用Beleodaq(belinostat)在室温20°C至25°C(68°C至77°F)。外出允许15°C和30°C间(59°F和86°F)，用前保留在原始包装内[见USP控制室温]。
Beleodaq是一种细胞毒药物。遵循特殊处置和遗弃步骤[见参考文献(15)1]。
17 患者咨询资料
用Beleodaq治疗前医生应与患者讨论FDA批准的患者资料页单。指导患者仔细阅读患者 资料页单。
忠告患者或护理者阅读FDA-批准的患者使用说明书(患者资料)。
忠告患者或其护理者：
●报告恶心，呕吐和腹泻症状以便适当给予止吐药和止泻药[见警告和注意事项(5.5)]。
●报告任何血小板减少，白细胞减少(中性粒细胞减少和淋巴细胞减少)，和贫血症状[见警告和注意事项(5.1)]。
●立即报告感染症状(如，发热)[见警告和注意事项(5.2)和不良反应(6.1)]。
●对胎儿潜在风险和对妇女当接受Beleodaq时避免妊娠[见警告和注意事项(5.6)]。
●了解监视肝脏功能测试异常的重要性和立即报告肝损伤潜在症状[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.3)]。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/206256lbl.pdf |
