美国FDA 2011年3月25日批准Yervoy(易普利姆玛ipilimumab)治疗晚期转移黑色素瘤患者
公司：Bristol-Myers Squibb
新闻来源：http://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-yervoy-late-stage-melanoma-2569.html
美国初始批准：2011
适应证和用途
YERVOY是一种人类的细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)-阻断抗体适用于治疗不可切除的或转移黑色素瘤。(1)
剂量和给药方法
（1）YERVOY 3 mg/kg静脉历时90分钟给予每3周总共四剂。(2.1)
（2）对严重不良反应永远终止。(2.2)
剂型和规格
（1）50 mg/10 mL(5 mg/mL) (3)
（2）200 mg/40 mL(5 mg/mL) (3)
禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
免疫介导不良反应：对严重反应永远终止。对中度免疫介导不良反应不给药直至返回基线，改善至轻度严重性，或完全解决，和患者正在接受低于7.5 mg泼尼松[prednisone]或等同物每天。对严重，持久，或复发性免疫介导反应给予全身高剂量皮质激素。(5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5)
（1）免疫介导肝炎：每次YERVOY给药前评价肝功能检验。
（2）免疫介导内分泌病变：每次给药前监查甲状腺功能试验和临床化学。每次随访时对内分泌病变体征和症状评价。需要时开始激素替代治疗。
不良反应
最常见不良反应(≥5%)是疲乏，腹泻，瘙痒，皮疹，和结肠炎。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Bristol-Myers Squibb公司电话1-800-721-5072或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
特殊人群中使用
（1）妊娠：根据动物资料，YERVOY可能致胎儿危害。(8.1)
（2）哺乳母亲：终止哺乳或终止YERVOY。(8.3)
一般描述
YERVOY(ipilimumab)是一种重组，人单克隆抗体结合至细胞毒性T淋巴细胞伴随抗原4(CTLA-4)。Ipilimumab是一种IgG1 kappa免疫球蛋白有近似分子量148 kDa。Ipilimumab是在哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞培养中生产。
YERVOY是一种无菌，无防腐剂，澄明至略微发乳白色光，无色至浅黄色溶液为静脉输注，其中可能含小量可见半透明至白色，无定形ipilimumab微粒。在单次使用小瓶50 mg/10 mL和200 mg/40 mL供应。 每毫升含5 mg ipilimumab和下列无活性成分：二乙撑三胺五乙酸(DTPA)(0.04 mg)，甘露醇(10 mg)，聚山梨醇80(植物来源)(0.1 mg)，氯化钠(5.85 mg)，三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(3.15 mg)，和注射用水，USP在pH 7。
作用机制
CTLA-4是T-细胞激活的负性调节剂。Ipilimumab结合至CTLA-4和阻断CTLA-4与其配基，CD80/CD86的相互作用。CTLA-4的阻断曾显示增加T-细胞激活和增殖。在黑色素瘤患者中ipilimumab的作用机制影响是间接的，可能通过T-细胞介导的抗-肿瘤免疫反应。
临床研究
在一项随机化(3:1:1)，双盲，双模拟研究(研究1)包括676例随机化不可切除的或转移黑色素瘤既往用一种或更多下列：阿地白介素[aldesleukin]，达卡巴嗪[dacarbazine]，替莫唑胺[temozolomide]，福莫司汀[fotemustine]，或卡铂[carboplatin]治疗患者中研究YERVOY的安全性和疗效。这些676例患者中403例被随机化接受YERVOY 3 mg/kg与一种研究中多肽疫苗与不完全弗氏佐剂[Freund’s adjuvant](gp100)联用，137例被随机化接受YERVOY在3 mg/kg，和136例被随机化接受单独gp100。研究只纳入患者有基因型HLA-A2*0201；这种HLA 基因型便于研究性多肽疫苗的免疫提呈[immune presentation]。研究除外活动性自身免疫病或为器官移植接受全身免疫抑制患者。YERVOY/安慰剂被给予3 mg/kg静脉输注每3周共四剂。Gp100/安慰剂被深部肌肉注射给予剂量2 mg多肽每3周共四剂。在第12周和24周，和其后每3个月进行肿瘤反应的评估。在12或24周评估有客观肿瘤反应证据的患者分别在16或28周确证反应的持久性。
主要疗效结局测量是比较在YERVOY+gp100组与在gp100组的总生存(OS)。次要疗效结局测量是比较在YERVOY+gp100组与YERVOY组的OS，比较YERVOY组与gp100组的OS，在第24周各研究组间最佳总体缓解率(BORR)，和反应的持久性。
随机化患者中。YERVOY+gp100。YERVOY，和gp100 组中分别有61%，59%，和54%是男性。29%是≥65岁，中位年龄为57岁，71%有M1c期，12%有既往脑转移治疗史，98%有ECOG体力状态0和1，23%曾接受阿地白介素和38%有LDH水平升高。61%患者随机化至或含YERVOY组接受所有4次计划的剂量。中位随访时间为8.9个月。

Generic Name: ipilimumab
Dosage Form: injection
WARNING: IMMUNE-MEDIATED ADVERSE REACTIONS
Yervoy can result in severe and fatal immune-mediated adverse reactions due to T-cell activation and proliferation. These immune-mediated reactions may involve any organ system; however, the most common severe immune-mediated adverse reactions are enterocolitis, hepatitis, dermatitis (including toxic epidermal necrolysis), neuropathy, and endocrinopathy. The majority of these immune-mediated reactions initially manifested during treatment; however, a minority occurred weeks to months after discontinuation of Yervoy.
Permanently discontinue Yervoy and initiate systemic high-dose corticosteroid therapy for severe immune-mediated reactions. [See Dosage and Administration (2.2).]
Assess patients for signs and symptoms of enterocolitis, dermatit