维持剂量420 mg对QTc间期的影响。试验中根据Fridericia校正方法在平均QT间期(肌，大于20 ms)与安慰剂未检测到大变化，因为试验设计限制不能除外平均QTc间期小增加(即，小于10 ms)。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾在在动物中进行长期研究评价pertuzumab的致癌潜能。
未曾进行研究评价pertuzumab的致突变潜能。
在动物中未曾进行特殊生育能力研究评价pertuzumab的影响。在食蟹猴重复给药至6个月时间毒性研究中未观察到对雄性和雌性生殖器官的不良影响。
14 临床研究
14.1 转移乳癌
随机试验是一项808例HER2-阳性转移乳癌患者的多中心，双盲，安慰剂-对照试验。要求乳腺肿瘤标本显示HER2过表达，被定义为在一个中心实验室测定3+ IHC或FISH的扩增比值≥ 2.0。患者被随机化1:1接受安慰剂加曲妥单抗和多西他奇或PERJETA加曲妥单抗和多西他奇。按既往治疗(既往有或既往无辅助/新辅助抗-HER2 治疗或化疗)和地理区域(欧洲，北美，南美，和亚洲)随机化分层。有既往辅助或新辅助治疗患者要求在纳入试验前有无疾病时间间隔大于12个月。
静脉给予PERJETA初始剂量840 mg。接着是其后每3周420 mg。静脉给予曲妥单抗初始剂量8 mg/kg，接着其后每3周6 mg/kg。患者用PERJETA和曲妥单抗治疗直至疾病进展，知情，或不能接受的毒性撤药。每3周静脉输注给予多西他奇初始剂量75 mg/m2至少6疗程。如初始剂量耐受良好在研究者裁决下多西他奇剂量可扩增至100 mg/m2。在主要分析时，安慰剂-治疗组给予研究治疗疗程的平均数为16.2个月和PERJETA-治疗组为19.9个月。
随机试验的主要终点是由独立评审机构(IRF)评估无进展活存(PFS)。PFS被被定义为随机化日期至疾病进展或(任何原因)死亡的日期，如死亡发生在18个月最末次肿瘤评估内。另外终点包括总活存(OS)，PFS (研究者-评估)，客观缓解率(ORR)和缓解时间。
治疗组间患者人口统计指标和基线特征被平衡。中位年龄为54岁(范围22至89岁)，59%为白人，32%为亚裔，和4% 为黑人。除2例患者所有是妇女。70%患者在北美纳入，14%在南美，38%欧洲，和31%亚洲。在研究组中肿瘤预后特征，包括激素受体状态(阳性 48%，阴性50%)，存在内脏疾病(78%)和非-内脏疾病仅(22%)相似。约半数患者接受既往辅助或新辅助抗-HER2治疗或化疗(安慰剂 47%，PERJETA 46%)。有激素受体阳性肿瘤患者中，45%接受既往辅助激素治疗和11%为转移疾病接受激素治疗。11%患者接受既往辅助或新辅助曲妥单抗。
随机试验证实在PERJETA-治疗组与安慰剂-治疗组比较独立评审机构IRF-评估PFS统计显著改善[危害比 (HR) =0.62 (95% CI: 0.51, 0.75), p < 0.0001]和中位PFS增加6.1个月(PERJETA-治疗组中位PFS为18.5个月相比安慰剂-治疗组12.4个月)(见图1)。研究者-评估 PFS结果与独立评审机构IRF-评估PFS有可比性。
跨越几个子组患者包括年龄(< 65或≥ 65岁)，种族，地理区域，既往辅助/新辅助抗-HER2治疗或化疗(是或否)，和既往辅助/新辅助曲妥单抗(是或否)观察到一致结果。激素受体-阴性病 (n=408)子组患者危害比为0.55(95% CI: 0.42, 0.72)。激素受体-阳性疾病患者子组中(n=388)，危害比0.72(95% CI: 0.55, 0.95)。在有病患者子组中限于非内脏转移(n=178)，危害比为0.96(95% CI: 0.61, 1.52)。
在PFS分析时，165例患者已死亡。安慰剂治疗组(23.6%)与PERJETA-治疗组(17.2%)比较发生更多死亡。中期OS分析时。结果不够成熟和不能符合预先指定停止对统计显著性的边界。见表2和图2。
图1 对随机试验独立评审机构-评估无进展活存的Kaplan-Meier曲线
图2随机化试验总活存的Kaplan-Meier曲线
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
PERJETA以一个420 mg/14 mL(30 mg/mL)单次用小瓶无防腐剂溶液供应。NDC 50242-145-01.
用前小瓶贮存在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)。
为了避光保护小瓶在外面纸盒中。
17 患者咨询资料
（1）忠告妊娠妇女和有生育能力女性PERJETA暴露可能导致胎儿危害，包括胚胎-胎儿死亡或出生缺陷[见警告和注意事项(5.1)和在特殊人群中使用(8.1)]。
（2）忠告有生育能力女性当接受PERJETA和末次剂量PERJETA后6个月使用有效避孕[见警告和注意事项(5.1)和在特殊人群中使用(8.6)]
（3）忠告用PERJETA治疗哺乳母亲终止哺乳或终止PERJETA，考虑药物对母亲的重要性[见在特殊人群中使用(8.3)]。
（4）鼓励妊娠期间被暴露于PERJETA妇女纳入MotHER妊娠注册通过电话1-800-690-6720联系[见警告和注意事项(5.1)和在特殊人群中使用(8.1)。
|
