体。作为结果，数据可能不能准确地反映抗-pertuzumab抗体发生真实的发生率。
免疫原性数据是高度依赖于所有测试方法灵敏度和特异性，此外，Additionally,在一种测试方法观察到的阳性结果发生率可能受几种因子影响，包括样品处理，采样时间，药物干扰，同时用药，和所患疾病。因为这些理由，比较对PERJETA抗体的发生率与对其它产品抗体发生率可能是误导。
7 药物相互作用
未观察到pertuzumab和曲妥单抗间，或pertuzumab和多西他奇间药物-药物相互作用.
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D
风险总结
在妊娠妇女中没有PERJETA的适当和对照良好研究。根据动物研究发现，当给予PERJETA至妊娠妇女可致胎儿危害。妊娠所有3个三个月期间可能存在 PERJETA的影响。根据Cmax在推荐人剂量临床上相关暴露大于2.5至20-倍时，妊娠食蟹猴给予Pertuzumab导致羊水过少，延迟胎儿肾发育，和胚胎-胎儿死亡。如果妊娠期间给予PERJETA，或如患者当接受PERJETA时成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。
如妊娠期间给予PERJETA或如患者当接受PERJETA时成为妊娠，立即报告暴露至Genentech不良反应线电话1-888-835-2555。鼓励妊娠期间可能被暴露妇女纳入MotHER妊娠注册通过联系电话1-800-690-6720 [见患者咨询资料(17)]。
动物数据
在食蟹猴中曾进行生殖毒理学研究。妊娠猴在怀孕天(GD)19用负荷剂量30至150 mg/kg pertuzumab处理，接着每两周剂量10至100 mg/kg。这些剂量水平导致临床上相关暴露，根据 Cmax大于推荐人用剂量2.5至20-倍，静脉给予pertuzumab从怀孕GD19至GD50(器官形成期)是胚胎毒性，GD25至GD70间有依赖剂量的胚胎-胎儿死亡增加。每两周用pertuzumab剂量10, 30,和100 mg/kg(根据 Cmax大于推荐人用剂量2.5至20-倍)处理的母兽胚胎-胎儿丢失发生率，分别为33, 50,和85%。在怀孕GD100剖腹产，羊水过少，肺和肾重相对减低和在所有pertuzumab剂量组确定肾发育不全的显微镜证据符合肾发育延迟。所有处理组的子代报道Pertuzumab暴露，母体血清水平在怀孕GD100时的29%至40%。
8.3 哺乳母亲
不知道PERJETA是否排泄至人乳汁中，但人IgG被排泄在人乳汁中。因为许多药物是排泄在人乳汁和因为在哺乳婴儿来自PERJETA严重不良反应的潜能，应做出决策是否终止哺乳，或终止药物，考虑到PERJETA的半衰期和药物对母亲的重要性[见警告和注意事项(5.1),临床药理学(12.3)]。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中PERJETA的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在随机试验中接受PERJETA的402例患者中，60例患者(15%)是 ≥ 65岁和5例患者(1%)是 ≥ 75岁。未观察到这些患者和较年轻患者间PERJETA的疗效和安全性总体差别。
根据一项群体药代动力学分析，未观察到pertuzumab药代动力学显著差异。
8.6 女性的生殖潜能
当妊娠期间给予PERJETA可致胚胎-胎儿危害。忠告患者关于防止和计划妊娠。建议有生殖潜能女性当接受PERJETA和末次剂量PERJETA后6个月时使用有效避孕。
如妊娠期间给予PERJETA或如患者接受PERJETA时成为妊娠，立即报告暴露至Genentech不良事件线电话1-888-835-2555。鼓励妊娠期间可能被暴露妇女纳入MotHER妊娠注册通过联系电话1-800-690-6720[见患者咨询资料(17)]。
8.7 肾受损
有轻度(肌酐清除率[CLcr]60至90 mL/min)或中等(CLcr 30至60 mL/min)肾受损患者无需调整PERJETA剂量。因为对严重肾受损患者(CLcr小于30 mL/min)可供利用有限的药代动力学数据可能无剂量调整的建议[见临床药理学(12.3)]。
8.8 肝受损
未曾进行临床研究评价肝受损对pertuzumab药代动力学的影响。
10 药物过量
迄今无用PERJETA 药物过量报道。
11 一般描述
Pertuzumab是一种重组人源化单抗，靶向细胞外人表皮生长因子受体2蛋白(HER2)二聚化结构区(子结构区II)。Pertuzumab通过重组DNA技术在一种哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢)含抗生素，庆大霉素培养中生产。最终产品中不能检测到庆大霉素。Pertuzumab分子量约148 kDa。
PERJETA是一种无菌，透明至轻度乳白色，无色至浅棕色液体为静脉输注。每个单次使用小瓶含420 mg的pertuzumab在浓度30 mg/mL在20 mM L-组氨酸醋酸盐(pH 6.0), 120 mM蔗糖和0.02%聚山梨醇20。
have been conducted
12 临床药理学
12.1 作用机制
Pertuzumab靶向细胞外人表皮生长因子受体2蛋白(HER2)的二聚化结构区(子结构区II)，因此，阻断HER2与其它HER家族成员，包括 EGFR，HER3和HER4，配基-依赖性异源二聚化作用。其结果，pertuzumab抑制配体-启动细胞内信号通过两条主要信号通路，丝裂原-激活的蛋白(MAP)激酶和磷酸肌醇3 - 激酶(PI3K)。这些信号通路的抑制分别导致细胞生长停止和凋亡。此外，pertuzumab介导抗体-依赖细胞-介导细胞毒性(ADCC)。
而单独pertuzumab抑制人肿瘤细胞增殖，在HER2-过表达外移植肿瘤模型中pertuzumab和曲妥单抗的联用显着增强抗肿瘤活性。
12.3 药代动力学
剂量范围2 – 25 mg kg时Pertuzumab显示线性药代动力学。根据一项群体PK分析包括481例患者，pertuzumab的中位清除率(CL)为0.24 L/day和中位半衰期是18天。用初始剂量840 mg随后维持剂量420 mg 每三周其后，在首次维持剂量后达到pertuzumab稳态浓度。
群体PK分析提示根据年龄，性别，和种族(日本人相比非-日本人)无PK差别。基线血清白蛋白水平和瘦体重为协变量对PK参数只发挥次要影响。所以，无需根据体重或基线白蛋白水平调整剂量。
在随机试验中在一项37例患者子-研究未观察到pertuzumab和曲妥单抗间，或pertuzumab和多西他奇间药物-药物相互作用。
对PERJETA未曾进行致力于肾受损试验。根据群体药代动力学分析的结果，在患者有轻度(CLcr 60至90 mL/min，n=200)和中等肾受损(CLcr 30至60 mL/min, n=71)pertuzumab暴露与正常肾功能患者(CLcr大于90 mL/min, n=200)相似。
在CLcr(27至244 mL/min)范围未观察到CLcr和pertuzumab暴露间相互关系。
12.6 心脏电生理学
在随机试验中在20例HER2-阳性乳癌患者子组中评价用初始剂量pertuzumab 840 mg后每三周用 |
