)，抑制剂使用时间考虑中断IMBRUVICA治疗。避免需要慢性的强CYP3A抑制剂。如中度CYP3A抑制剂必须使用，减低IMBRUVICA剂量。同时服用强或中度CYP3A4抑制剂患者应被更严密监视IMBRUVICA的毒性征象[见剂量和给药方法(2.4)]。
IMBRUVICA治疗期间避免柚子和塞维利亚橘子，因为这些含CYP3A中度抑制剂[见剂量和给药方法(2.4)，和临床药理学(12.3)]。
7.2 CYP3A诱导剂
IMBRUVICA与CYP3A的强诱导剂给药减低拉铁尼伯 血浆浓度约10-倍。
避免同时使用强CYP3A诱导剂(如，卡马西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，苯妥英钠[phenytoin]和圣约翰草[St. John’s Wort])。考虑使用较弱CYP3A诱导作用另外药物[见临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项(5.6)].
风险总结
根据动物中发现，当给予妊娠妇女IMBRUVICA可致胎儿危害。如妊娠期间使用IMBRUVICA或如当患者服用IMBRUVICA成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。
动物数据
妊娠大鼠在器官形成期口服给予拉铁尼伯 在口服剂量10，40和80 mg/kg/day。拉铁尼伯 在剂量80 mg/kg/day伴随内脏畸形(心和重大血管)和增加植入后丢失。在动物中剂量80 mg/kg/day是有MCL患者给予剂量560 mg每天暴露(AUC)约14倍。拉铁尼伯 在剂量40 mg/kg/day或更大伴随胎儿体重降低。在动物中40 mg/kg/day约为有MCL患者给予剂量560 mg每天暴露(AUC)的6倍。
8.3 哺乳母亲
不知道拉铁尼伯是否排泄在人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自IMBRUVICA潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定IMBRUVICA在儿童患者中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
对MCL治疗111例患者中，63%是65岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到有效性总体差别。老年患者中心脏不良事件(房颤和高血压)，感染(肺炎和蜂窝组织炎)和胃肠道事件(腹泻和脱水)发生更频些。
在48例对CLL治疗患者中，52%是65岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到有效性总体差别。65岁和以上患者报道不良事件数较大。老年患者中3或更高级不良事件发生更频(of 65和以上患者为80%相比较年轻患者61%)。
8.6 肾受损
低于1%的拉铁尼伯 是肾排泄。有肌酐清除率(CLcr) > 25 mL/min患者中拉铁尼伯 暴露没有改变。. 没有严重肾受损患者(CLcr < 25 mL/min)或用透析患者的数据[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
拉铁尼伯 在在肝中被代谢和预计有肝受损患者中拉铁尼伯的暴露显著增加。IMBRUVICA临床试验排除有血清天门冬氨酸转氨酶(AST/SGOT)或谷丙转氨酶(ALT/SGPT) ≥ 3.0 × 正常上限(ULN)的患者。没有充分数据建议有基线肝受损患者IMBRUVICA的剂量[见临床药理学(12.3)]。
8.8 生殖潜能的女性和男性
因为IMBRUVICA可致胎儿危害，忠告妇女当服用IMBRUVICA避免成为妊娠[见特殊人群中使用(8.1)].
11 一般描述
拉铁尼伯[ibrutinib]是一种Bruton氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。它是白色至淡白色固体有经验式C25H24N6O2和分子量440.50。拉铁尼伯易溶于二甲基亚砜，溶于甲醇和实际上不溶于水。
注：Bruton氏酪氨酸激酶(缩写为 Btk或BTK)是X-关联原发性免疫缺陷病无γ球蛋白血症(Bruton氏无γ球蛋白血症)牵连的一类型激酶。
拉铁尼伯的化学名为1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1Hpyrazolo[3,4 d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one和有下列结构；
为口服给药的IMBRUVICA(拉铁尼伯[ibrutinib])胶囊以白色不透明胶囊供应含活性成分140 mg 拉铁尼伯。每粒胶囊还含以下无活性成分：交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸钠，微晶纤维素，月桂基硫酸钠。胶囊壳含明胶二氧化钛和黑色墨汁。每粒白色不透明胶囊用黑墨汁标记“ibr 140 mg”。
12 临床药理学
12.1 作用机制
拉铁尼伯是一个BTK的小-分子抑制剂。拉铁尼伯与在BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性的抑制。BTK是B-细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。BTK的作用是通过B-细胞表面受体信号导致对B-细胞交易，趋化，和黏附所需通路的激活。非临床研究显示拉铁尼伯抑制恶性B-细胞增殖和在体内生存以及在体外细胞迁移和底物黏附。
12.2 药效动力学
在有复发性B-细胞淋巴瘤患者中在拉铁尼伯剂量≥ 2.5 mg/kg/day (≥ 175 mg/day 对平均体重70 kg)后直至24小时观察到在外周学单核细胞BTK活性位点> 90%占领。
12.3 药代动力学
吸收
口服给药后拉铁尼伯被吸收有中位Tmax of 1 to 2小时. 拉铁尼伯暴露随剂量增加直至剂量840 mg。在560 mg患者中观察的稳态AUC是(均数 ± 标准差) 953 ± 705 ng•h/mL和420 mg时为680 ± 517 ng⋅h/mL。随食物给予增加拉铁尼伯暴露过夜空腹给药比较约为2-倍。
分布
在体外拉铁尼伯与人血浆蛋白可逆性结合为97.3%在浓度范围50至1000 ng/mL不依赖于浓度。在稳态时表观分布容积(Vd,ss/F)为约10000 L。
代谢
代谢是拉铁尼伯消除的主要途径。它被代谢为几个代谢物主要通过细胞色素P450，CYP3A，和次要程度被CYP2D6。活性代谢物，PCI-45227，是一个二氢二醇代谢物对BTK有抑制活性比拉铁尼伯约较低15倍。在稳态时对PCI-45227平均代谢物与母体比值范围为1至2.8。
消除
表观清除率(CL/F)为约1000 L/h。拉铁尼伯的半衰期为4至6小时。
拉铁尼伯，主要地以代谢物型式，主要通过粪消除。在健康受试者单次口服给予放射性标记[14C]-拉铁尼伯，约90%放射性在168小时内排泄，大多数(80%)在粪中排泄和在尿中占小于10%。未变化拉铁尼伯约占在粪中排泄放射性产物约1 |
