在临床研究中
在2项3期研究SPRINT-2和RESPOND-2中对接受4周PegIntron/REBETOL接着VICTRELIS 800 mg每天3次与PegIntron/REBETOL联用受试者进行一项如-治疗, 合并基因型耐药性分析。VICTRELIS-治疗受试者中未达到持续病毒学反应，和对其样品被分析，用一种基于人群测序分析，53%有一个或更多特异性后-基线，治疗-出现的NS3蛋白酶结构区检测到的氨基酸取代(表8)。接近所有这些取代曾在细胞培养或生化分析中显示减低boceprevir抗-HCV活性。VICTRELIS-治疗未达到SVR受试者和对其后-基线样品被分析，31% PegIntron/REBETOL-反应性受试者，如被as defined by 病毒负荷下降大于或等于1-log10在治疗4周时(PegIntron/REBETO导入期4周结束时)，有可检测的治疗-出现取代，与之比较在治疗4周时68%受试者有病毒负荷下降小于1-log10。未观察到boceprevir治疗-出现取代在病毒NS3 解旋酶结构区或HCV基因组NS4A编码区清楚的模式。

伴耐药性-取代的持久性
来自正在进行，长期随访用VICTRELIS 2期试验研究未达到SVR受试者的资料，中位随访时间接近2年，表明HCV人群藏有某些基线后，VICTRELIS-治疗-出现取代随时间丰度下降。但是，有可得到资料受试者中，2.5年随访后，用基于人群测序分析，在25%受试者中仍可检测到一个或更多VICTRELIS-治疗-出现取代。2.5年随访后最常检测到NS3取代是T54S和R155K。基于群体分析未检测到取代不一定表明病毒群携带取代已下降至治疗前已存在的本底水平。不知道boceprevir-耐药性-伴取代出现或持久长期的临床影响。不能得到关于既往暴露于VICTRELIS受试者中，或既往用一种含VICTRELIS方案治疗失败受试者中VICTRELIS疗效的资料。

基线HCV多态性对治疗反应的影响
在两项3期研究，SPRINT-2和RESPOND-2中进行一项合并分析开拓基线NS3/4A氨基酸多态性的检测和治疗结局间的关联。

通过一种基于人群测序列方法在7%受试者中检测到伴多态性基线耐药性。总体而言，单独存在这些多态性不影响用VICTRELIS治疗受试者SVR率。但是，4-周导入期时对PegIntron/REBETOL反应相对差受试者中，基线时检测到有V36M，T54A，T54S，V55A或R155K受试者VICTRELIS的疗效似乎减低。有这些基线多态性受试者和对PegIntron/REBETOL反应减低代表用VICTRELIS治疗受试者总数接近1%。

交叉耐药性
在3期临床试验中VICTRELIS-治疗受试者中许多治疗-出现NS3检测到氨基酸取代没有达到SVR，曾显示减低其它HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂的抗-HCV活性。尚未研究既往暴露于VICTRELIS或治疗失败对其它HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂疗效的影响。尚未确定对有暴露于其它NS3/4A蛋白酶抑制剂史患者VICTRELIS 的疗效。预计VICTRELIS和干扰素，或VICTRELIS和利巴韦林间没有交叉耐药性。

12.5 药物基因组学
变异接近基因编码干扰素-λ-3一个基因(IL28B rs12979860，一个C至T变化)是对PegIntron/REBETOL反应的强预测指标。在SPRINT-2试验(既往未治疗)中653/1048例(62%)受试者是IL28B rs12979860基因型和在RESPOND-2试验(既往治疗失败)中259/394例(66%)受试者[对试验描述请见临床研究(14)]。至少接受1剂安慰剂或VICTRELIS受试者中(修正的意向人群)，有C/T和T/T基因型受试者与有C/C基因型受试者，尤其是既往未治疗受试者接受48周PegIntron和REBETOL受试者比较SVR率趋向较低(见表9)。既往治疗失败中，用含VICTRELIS方案所有基因型受试者似乎有较高SVR率。因为样本小和子研究群人口统计指标和临床特征相对于总体人群潜在差别，这个回顾性子组分析的结果应谨慎看待。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生和突变发生
与利巴韦林和聚乙二醇干扰素α使用：在在体外和体内分析中利巴韦林是遗传毒性。在小鼠和大鼠致癌性研究，在剂量小于最大推荐每天人剂量利巴韦林不是致癌性。为另外信息请参阅利巴韦林包装插件。

在小鼠和大鼠中用boceprevir进行两年致癌性研究。小鼠在雄性中被给予剂量达500 mg/kg和在雌性中650 mg/kg而大鼠在雄性中被给予剂量达125 mg/kg和在雌性中100 mg/kg，在小鼠中在最高试验剂量导致boceprevir的AUC暴露在雄性和雌性中分别比人中推荐剂量800 mg每天3次的AUC较高接近2.3-和6.0-倍观察到药物-相关肿瘤发生率无显著增加。在大鼠中观察到在最高试验剂量导致boceprevir AUC暴露与人中推荐剂量800 mg每天3次的AUC暴露相似时，药物-相关肿瘤发生率无增加。

在一组体外或体内分析包括细菌致突变性, 人外周学淋巴细胞染色体畸变和小鼠微核分析中Boceprevir不是遗传毒性,.

生育力受损
使用利巴韦林和聚乙二醇干扰素α：在在雄性动物生育力研究中，利巴韦林诱导可逆性睾丸毒性；而聚乙二醇干扰素α可能损伤雌性生育力。另外资料请查阅利巴韦林和聚乙二醇干扰素α包装插件。

在雌性大鼠中Boceprevir-对生育力诱导可逆型效应和早期胚胎发育，在75 mg/kg 剂量水平观察到无效应。在这个剂量，boceprevir AUC暴露是比人中推荐剂量800 mg每天3次的AUC较高接近1.3-倍。在雄性大鼠中，也观察到生育力减低，最大可能为睾丸退行性变的结果。在15 mg/kg剂量水平导致boceprevir AUC暴露小于人在推荐剂量800 mg每天3次时AUC未观察到睾丸退行性变。小鼠或猴中给予boceprevir共3个月在剂量分别达900或1000 mg/kg未观察到睾丸退行性变。在这些剂量时，在小鼠和猴中boceprevir AUC暴露是分别 比人中推荐剂量800 mg每天3次的AUC较高接近6.8-和4.4-倍。此外，有限的临床监视未曾揭示在人受试者中睾丸毒性的证据。

14 临床研究
在3期临床研究，在接近1500例既往未治疗(SPRINT-2)或既往聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗已失败成年受试者(RESPOND-2)中评估VICTRELIS作为一种对慢性丙型肝炎治疗(基因型1)感染的疗效。