30 L。相对于血浆，Ceritinib还有略微优先分配至红细胞，有体外均数血-比-血浆比值1.35。
消除
在患者中单次750 mg ZYKADIA剂量后，ceritinib表观末端半衰期的几何均数(t1/2)为41小时。Ceritinib显示随时间非线性PK。与单次750 mg给药后(88.5 L/h)比较，每天给予750 mg在稳态时ceritinib的表观清除率(CL/F)较低(33.2 L/h)。
代谢：在体外研究显示CYP3A是涉及ceritinib代谢清除的主要酶。单次750 mg放射标记ceritinib 剂量口服给药后，在人类血浆中ceritinib母体化合物为主要的循环组分(82%)。
排泄：单次750 mg放射性标记ceritinib剂量口服给予后，在粪中回收92.3%给予剂量(有68%为未变化母体化合物)而在尿中回收1.3%的给予剂量。
特殊人群
年龄，性别，种族，和体重：根据群体药代动力学分析年龄，性别，种族，和体重对ceritinib 的全身暴露没有临床上重要影响。
肝受损：因为ceritinib主要地通过肝消除，有肝受损患者暴露可能增加。未曾在有肝受损患者进行一项药代动力学试验。根据一项群体药代动力学分析48例有轻度肝受损患者(总胆红素小于或等于正常上限ULN和AST大于ULN或总胆红素大于1.0至1.5倍ULN和任何AST)和254例有正常肝功能患者(总胆红素小于或等于ULN和AST小于或等于ULN)，在有轻度肝受损和正常肝功能患者ceritinib暴露相似。未曾在有中度至严重肝受损患者中研究ceritinib的药代动力学[见特殊人群中使用(8.6)]。
肾受损：因为ceritinib通过肾消除是低(单次口服给予剂量的1.3%)，在有肾受损患者中未曾进行一项药代动力学试验。根据97例患者有轻度肾受损(CLcr 60至小于90 mL/min)，22例患者有中度肾受损(CLcr 30至小于60 mL/min)和183例患者有正常肾功能(大于或等于90 mL/min)的一项群体药代动力学分析， in有轻度和中度肾受损和正常肾功能患者中ceritinib暴露相似。在临床试验中没有包括有严重肾受损患者(CLcr小于30 mL/min)。
儿童：没有在儿童患者进行试验评价ceritinib的药代动力学。
药物相互作用
强CYP3A抑制剂对Ceritinib的影响：体外研究显示ceritinib是CYP3A的一种底物。在19例健康受试者单次450 mg ZYKADIA剂量与酮康唑的共同给药(一种强CYP3A抑制剂)200 mg每天2次共14天增加ceritinib AUC(90% CI)2.9-倍(2.5，3.3)和Cmax(90% CI)22% (7%，39%)[见药物相互作用(7.1)]。在减低剂量与酮康唑200 mg每天2次共14天共同给后的ceritinib的稳态AUC，通过模拟预计是与单独ceritinib的稳态AUC相似[见剂量和给药方法(2.3)]。
强CYP3A诱导剂对Ceritinib的影响：在19例健康受试者中，单次750 mg ZYKADIA剂量与利福平(一种强CYP3A 诱导剂)600 mg每天共14天共同给药降低ceritinib AUC (90% CI)70%(61%，77%)和Cmax(90% CI) 44% (24%，59%) [见药物相互作用(7.1)]。
Ceritinib对CYP底物的影响：根据体外数据，在临床浓度ceritinib可能抑制CYP3A和CYP2C9 [见药物相互作用(7.2)。还观察到CYP3A的时间-依赖抑制作用。
转运蛋白对Ceritinib处置的影响：Ceritinib是流出转运蛋白P-gp的底物，但在体外不是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)，多药耐药蛋白(MRP2)，有机阳离子转运蛋白(OCT1)，有机阳离子转运蛋白(OAT2)，或有机阴离子转运多肽(OATP1B1)的底物。抑制P-gp药物可能增加ceritinib浓度。
Ceritinib对转运蛋白的影响：根据体外数据，在临床浓度ceritinib不抑制顶端流出转运蛋白，P-gp，BCRP，或MRP2，肝摄入转运蛋白OATP1B1和OATP1B3，肾有机阴离子摄取转运蛋白OAT1和OAT3，或有机阳离子摄取转运蛋白OCT1和OCT2。
胃酸减低药物对Ceritinib的影响：胃酸减低药物(如，质子泵抑制剂，H2受体拮抗剂，抗酸药) 可能改变ceritinib的溶解度和减低其生物利用度因ceritinib显示pH-依赖性溶解度和在体外当pH增加时变得难溶。尚未进行专门研究评价胃酸减低药物对ceritinib生物利用度的影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
尚未用ceritinib进行致癌性研究。
在体外在细菌回复突变(Ames)试验Ceritinib不是致突变但在用人淋巴细胞体外细胞遗传试验，和用TK6细胞在体外微核测引起畸变数值(细胞遗传毒性[aneugenic])。在体内大鼠微核试验Ceritinib不是致染色体断裂。
没有ceritinib对人类生育力的影响的数据。没有用ceritinib进行生育力/早期胚胎发育研究。在在猴和大鼠中进行的一般毒理学研究，按AUC在推荐剂量在750 mg暴露分别等于或大于人暴露的0.5-和1.5-倍时对雄性或雌性生殖器官没有不良影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在非临床动物模型靶器官包括，但不限于，胰腺，胆胰/胆道，胃肠道道，和肝脏。在大鼠中在按AUC在推荐剂量人暴露的1.5-倍观察到胰腺局灶性腺泡细胞萎缩。在大鼠中暴露按AUC在推荐剂量人暴露的等于或大于5%时，观察到胆胰道和胆道坏死。在猴中在按AUC在推荐剂量人暴露的等于或大于0.5-倍时注意到胆道炎症和空泡。在猴中按AUC人暴露0.5-倍时和大鼠中暴露相似于临床上观察时表现出十二指肠频繁最小坏死和出血。
在大鼠中Ceritinib跨越血脑屏障有脑-与-学暴露(AUCinf)比值约15%。
14 临床研究
在一项多中心，单臂，开放临床试验(研究1)确定ZYKADIA的疗效。被纳入总共163例有转移 ALK-阳性NSCLC患者是接受克唑替尼进展或是对克唑替尼耐药。所有患者接受ZYKADIA在剂量750 mg 1次口服。测量的主要疗效结局是客观反应率(ORR)按照RECIST版本v1.0由研究者和盲态独立中心评审委员会(BIRC)两方面评价。反应时间(DOR)是另一项测量结局。
研究人群特征为：中位年龄52岁，年龄小于65岁(87%)，女性(54%)，高加索人(66%)，亚裔(29%)，永未或既往吸烟者(97%)，ECOG体能状态0或1(87%)，对既往克唑替尼进展(91%)，既往治疗数2或更多(84%)，和腺癌史(93%)。胸外转移包括脑部位(60%)，肝(42%)，和骨(42%)。回顾性地通过局部检验结果的复审对99%患者证实ALK-阳性。
表4中总结来自研究1的疗效结果。
BIRC评估分析与研究者评估分析结果相似。
16 如何供应/贮存和处置
ZYKADIA 150 mg胶囊
硬胶囊有不透明蓝帽和不透明白体；不透明蓝帽用黑墨汁标记有“LDK 150MG&rdq |
