生育力受损
在大鼠生育力研究显示vorapaxar在剂量直至50 mg/kg/day，一个剂量导致在雄性和雌性大鼠全身暴露(AUC)分别是人推荐剂量[RHD]人全身暴露40和67倍时对或雄性或雌性生育力没有影响。
13.2 动物药理学
在非人灵长类中当单独给药时Vorapaxar不增加出血时间。阿司匹林或阿司匹林加vorapaxar给药时出血时间被略微延长。阿司匹林，vorapaxar，和氯吡格雷联用产生出血时间的显著延长。输注人血小板富集血浆出血时间正常化体外[ex vivo] 用花生四烯酸诱导血小板聚集部分恢复，但用ADP或TRAP不诱导。贫血小板血浆对出血时间或血小板聚集没有影响[见警告或无注意事项(5.1)]。
14 临床研究
TRA 2°P - TIMI 50试验临床证据支持对ZONTIVITY的有效性。TRA 2°P试验是在有或动脉粥样硬化涉及冠状(自发性MI ≥2周但≤12个月前)，脑(缺血性中风)，或外周血管(记录的外周动脉病[peripheral arterial disease])系统病史患者进行的一项多中心，随机化，双盲，安慰剂-对照研究。患者被随机化接受用ZONTIVITY(n=13,225)或安慰剂(n=13,224)添加至标准医护每天治疗。研究的主要终点是心血管死亡，MI，中风，和紧急冠状动脉血运重建(UCR)的组合。心血管死亡，MI，和中风的组合作为关键次要终点被评估。中位随访为2.5年(直至4年)。
在所有随机化患者对主要疗效组合终点发现显示在ZONTIVITY组3-年K-M事件率为11.2% 与之比较安慰剂组为12.4%(危害比[HR]：0.88；95%可信区间[CI]，0.82至0.95；p=0.001)。
对关键次要疗效终点发现显示ZONTIVITY组3-年Kaplan-Meier(K-M)事件率9.3%与之比较安慰剂组为10.5%(HR 0.87；95% CI，0.80至0.94；p<0.001)。
尽管TRA 2°P不是被设计评价ZONTIVITY在各个患者亚组的相对获益和风险，有中风或TIA病史患者显示ICH风险增加。组成MI后和外周动脉病[PAD]层和没有基线中风或TIA病史患者10,080例被随机化用ZONTIVITY治疗和10,090例至安慰剂。这些患者89%是高加索人，22% 女性，和33% ≥65岁，有中位年龄60岁。人群包括有糖尿病(24%)患者和有高血压患者(65%)。对试验合格患者有MI无中风或TIA病史，当纳入本试验时98%正在接受阿司匹林，78%正在接受一种噻吩并吡啶[thienopyridine]，和77%正在接受阿司匹林和一种噻吩并吡啶两者。对试验合格患者有外周动脉病[PAD]无中风或TIA病史，88%正在接受阿司匹林，35%正在接受一种噻吩并吡啶，和27%正在接受阿司匹林和一种噻吩并吡啶两者。
ZONTIVITY组中MI后或外周动脉病[PAD]无中风或TIA病史患者对主要疗效终点(至首次CV死亡，MI，中风，或紧急冠状动脉血运重建[UCR]组合的时间)3-年K-M事件率为10.1%与之比较安慰剂组为11.8%(HR 0.83；95% CI，0.76至0.90；p<0.001)(见图5和表3)。
ZONTIVITY组对关键次要疗效终点(至首次CV死亡，MI，或中风时间的组合)结果显示3-年K-M事件率7.9%与之比较安慰剂组为9.5%(HR 0.80；95% CI，0.73至0.89；p<0.001) (见表3)。
在试验时间(中位随访至2.5年，直至4年)用ZONTIVITY慢性给药对主要和关键次要终点的影响维持。
图5：在TRA 2°P试验中MI后或外周动脉病[PAD]患者至无中风或TIA史CV死亡，MI，中风或紧急冠状动脉血运重建[UCR]首次发生时间组合终点。
活存的MI后或外周动脉病[PAD]患者研究疗效事件，用ZONTIVITY随后事件发生率较低。
从以前MI至随机化时间与对主要研究结局治疗获益无相互关系。
图6中显示检查人口统计指标，当前基线药物，和其他治疗差别的范围对结局的影响。这类分析必须小心解释，因为差别可能反映巨大数量分析中机会的作用。
图6：TRA 2°P试验MI后或外周动脉病[PAD]无中风或TIA病史患者的亚组分析(主要终点)。
16 如何供应/贮存和处置
ZONTIVITY片，2.08 mg vorapaxar，是黄色，卵圆-形，薄膜包衣片一侧有 “351”另一侧和Merck标志。
它们供应如下：
● NDC 0006-0351-31 30片瓶
● NDC 0006-0351-54 90片瓶
● NDC 0006-0351-48 100片单位剂量包装(一纸盒含10个10-计数泡卡)
瓶的贮存
贮存在20-25°C (68-77°F)，外出允许15-30°C间(59-86°F间)。[见USP控制室温.]贮存片在原始包装与瓶紧密闭。将干燥剂放在瓶中防潮保护。
泡卡的贮存
贮存在20-25°C (68-77°F)，外出允许15-30°C间(59-86°F间).[见USP控制室温.]贮存用前在原始包装。
17 患者咨询资料
忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
获益和风险
● 总结ZONTIVITY的获益和潜在副作用。
● 告诉患者服用ZONTIVITY与处方精确一样。
● 告知患者未与处方医生讨论不要终止ZONTIVITY。
● 告诉患者阅读用药指南。
出血
告知患者他们：
● 可能更易出血和瘀伤。
● 应报告任何意外，延长或过量出血，或他们粪或尿血。
侵入性操作
告知患者：
● 在任何手术或牙科操作前告知医生牙科师他们正在服用ZONTIVITY。
● 在停止ZONTIVITY前告诉进行任何手术或牙科操作与处方医生交谈。
同时药物
告诉患者列出他们服用和计划服用所有处方药物，非处方药物，或膳食补充剂所以医生知道可能关于影响出血风险其他治疗。
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