溶解度随pH值增加而降低。ZONTIVITY片用硫酸vorapaxar制剂化，但制造和贮存期间，可能发生从硫酸vorapaxar部分转化为vorapaxar游离碱。
可得到口服使用ZONTIVITY片含2.08 mg vorapaxar，等同于2.5 mg硫酸vorapaxar。
每片薄膜包衣片ZONTIVITY含以下无活性成分：一水乳糖，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，聚维酮，和硬脂酸镁。此外，膜包衣含以下无活性成分：一水乳糖，羟丙甲纤维素, 二氧化钛，三醋酸甘油酯，和氧化铁黄。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Vorapaxar是一种表达在血小板上蛋白酶激活受体-1(PAR-1)的可逆性拮抗剂，但其长半衰期使它有效地不逆转。在体外研究中Vorapaxar抑制凝血酶-诱导和凝血酶受体激动剂肽(TRAP)-诱导的血小板聚集。Vorapaxar不抑制通过二磷酸腺苷(ADP)，胶原或一个血栓素模拟物诱导血小板聚集和在体外[ex vivo]不影响凝血参数。PAR-1受体也在广泛各种细胞类型上表达，包括内皮细胞，神经元，和平滑肌细胞，但未曾在这些类型细胞中评估药效动力学作用。
12.2 药效动力学
在ZONTIVITY推荐剂量在治疗开始1周内实现TRAP-诱导血小板聚集的≥80%抑制作用。血小板抑制时间是剂量-和浓度-依赖的。可以预期在每天给予ZONTIVITY 2.08 mg终止后4周时TRAP-诱导血小板聚集可抑制在50%水平，与vorapaxar末端消除半衰期一致[见临床药理学(12.3)]。
在健康志愿者研究中，单次-或多剂量(28天)给予of vorapaxar后血小板P-选择素[selectin]和可溶性CD40配体(sCD40L)表达或凝血试验参数(TT，PT，aPTT，ACT，ECT)没有发生变化。在2/3期临床试验用vorapaxar治疗患者未观察到P-选择素，sCD40L，或hs-CRP浓度有意义变化。
Vorapaxar对QTc间期的评价
在一项彻底QT研究和在其他研究评价vorapaxar对QTc间期的影响。在单剂量直至Vorapaxar推荐剂量的48倍时对QTc间期没有影响。
12.3 药代动力学
单次剂量至推荐剂量16倍后Vorapaxar暴露以接近剂量-正比例方式增加。在健康受试者和患者中Vorapaxar药代动力学相似。
吸收
在空腹条件下单次口服给予ZONTIVITY 2.08 mg剂量后，在给药后1小时发生(范围：1至2 h)峰浓度(Cmax)。来自一项微剂量研究测量均数绝对生物利用度约100%。
vorapaxar与一个高脂肪餐摄入导致AUC无意义变化与Cmax小(21%)减低和峰浓度时间延迟 (45分钟)。ZONTIVITY可与食物或无食物服用。
分布
Vorapaxar的均数分布容积是接近424 L(95% CI：351-512)。
Vorapaxar和主要循环活性代谢物，M20，被广泛结合(≥99%)至人血浆蛋白。Vorapaxar与人血清白蛋白高度结合和不优先分布至红细胞。
代谢
Vorapaxar通过CYP3A4和CYP2J2被代谢消除。主要循环活性代谢物是M20(单羟基代谢物)和在排泄物中被鉴定的主要代谢物是M19(胺代谢物)。M20的全身暴露是对vorapaxar暴露~20% 。
排泄
消除的主要途径是通过粪。在一项6-周研究，回收给予放射性标记剂量总放射性的84%有58%在粪中收集和25%在尿中。Vorapaxar主要地以代谢物形式被消除，在尿中为检测到未变化 vorapaxar。
Vorapaxar表现出多-指数处置与有效半衰期3-4天和一个表观末端消除半衰期8天。每天1次给药后21天实现稳态与累积5-至6-被。对vorapaxar表观末端消除半衰期接近8天(范围5-13天)和对活性代谢物相似。末端消除半衰期确定对弥补[to offset]药效动力学作用时间很重要[见临床药理学(12.2)]。
特殊人群
图2展示内在因子对vorapaxar药代动力学的影响[见特殊人群中使用(8.5，8.6，8.7)]。
一般说来，根据年龄，种族，性别，体重和中度肾功能不全对暴露的影响是适度的(20-40%；见图2)。无需对于这些因子调整剂量。因为在有严重肝受损患者固有出血风险，在这类患者不建议ZONTIVITY[见警告或无注意事项(5.1)和特殊人群中使用(8.7)]。
图2：内在因子对对Vorapaxar药代动力学影响药物相互作用[也见药物相互作用(7)]
抗凝剂和抗血小板药物
在健康受试者一项相互作用研究用vorapaxar和华法林[warfarin]没有显示临床意义药代动力学或药效动力学相互作用[见警告或无注意事项(5.1)和图4]。
在稳态时多次给药后Vorapaxar不影响普拉格雷[prasugrel]药代动力学和普拉格雷不影响vorapaxar药代动力学[见警告或无注意事项(5.1)和图3和4]。尚未评价vorapaxar和氯吡格雷间药代动力学相互作用。但是，来自TRA 2°P和TRA•CER临床数据支持在氯吡格雷的背景使用vorapaxar [见不良反应(6.1)和临床研究(14)]。
其他药物对Vorapaxar的影响
在图3其他药物对作为相对与单独给予vorapaxar的变化(受试/参比)展示对vorapaxar药代动力学的影响。3期数据提示coadministration of a 弱或中度CYP3A抑制剂与vorapaxar的共同给药不增加出血风险或改变vorapaxar疗效。在服用弱至中度CYP3A抑制剂患者中无需调整ZONTIVITY的剂量。
图3：其他药物对Vorapaxar药代动力学的影响
Vorapaxar对其他药物的影响
体外代谢研究显示vorapaxar或M20可能不致临床意义的抑制或诱导主要CYP同工型或OATP1B1，OATP1B3，BCRP, OAT1，OAT3，和OCT2转运蛋白的抑制作用。
在图4展示地高辛[digoxin]，华法林，罗格列酮[rosiglitazone]和普拉格雷相对于作为单独给予相互作用药物(受试/参比)特异性对药代动力学在体内药代动力学影响。Vorapaxar是肠道P-糖蛋白(P-gp)转运蛋白的弱抑制剂。无需对地高辛或ZONTIVITY调整剂量。
图4：Vorapaxar对其他药物药代动力学的影响
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
在大鼠和小鼠口服给予vorapaxar共两年进行致癌性研究。雄性和雌性大鼠剂量0，3，10或30 mg/kg/day在雄性和雌性全身暴露(AUC)分别是在RHD人全身暴露的9-和29-倍时，显示无致癌性潜能。在雄性和雌性小鼠给予剂量0，1，5，和15 mg/kg/day，在全身暴露(AUC)直至人全身暴露30-倍时vorapaxar未显示致癌性潜能。
突变发生
在Ames细菌回复突变试验Vorapaxar没有致突变性和在体外人外周学淋巴试验或在腹腔给药后体内小鼠微核试验不致染色体断裂。
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