重出血相对风险为约1.2。
用ZONTIVITY治疗发生的出血事件如对其他抗血小板药物相同方式。
在有中风，TIA，或ICH病史患者中使用
在TRA 2°P研究中，有缺血性中风病史患者用ZONTIVITY比用安慰剂有较高ICH发生率。有中风，TIA，或ICH病史患者禁忌ZONTIVITY[见禁忌证(4)]。
其他不良反应
在19,632例用ZONTIVITY治疗患者[TRA 2°P研究13,186例患者和TRA•CER (基线冠状动脉综合征凝血酶受体拮抗剂对临床事件减低)研究6,446例患者]评价除了出血外不良反应。表2中显示ZONTIVITY组发生率至少2%和也还大于安慰剂组10%除出血外不良事件。
在ZONTIVITY组以下不良反应发生率至少小于2%但比安慰剂至少较大40%。ZONTIVITY组发生率以下降顺序排列：铁缺乏, 视网膜病变或视网膜病，和复视/眼球运动障碍。
用ZONTIVITY治疗(30例受试者，0.2%)相比安慰剂(10例受试者，0.06%)观察到复视率的增加和相关眼球运动障碍。而有些病例在继续治疗期间解决，对有些病例不能得到症状解决的信息。
7 药物相互作用
7.1 其他药物对ZONTIVITY的影响
Vorapaxar被消除主要地通过有来自CYP3A4和CYP2J2贡献代谢。
强CYP3A抑制剂
避免ZONTIVITY与强CYP3A抑制剂的同时使用(如，酮康唑[ketoconazole], 伊曲康唑[itraconazole]，泊沙康唑[posaconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，奈法唑酮[nefazodone]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，奈非那韦[nelfinavir]，茚地那韦[indinavir], 波普瑞韦[boceprevir]，特拉匹韦[telaprevir]，泰利霉素[telithromycin]和考尼伐坦[conivaptan])[见警告或无注意事项(5.2)和临床药理学(12.3)].
避免ZONTIVITY与CYP3A的强诱导剂同时使用(如，利福平[rifampin]，卡马西平[carbamazepine]，圣约翰草[St. John’s Wort]和苯妥英[phenytoin])[见警告或无注意事项(5.2)和临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠l类别B
在妊娠妇女这没有使用ZONTIVITY适当和对照良好的研究。
风险总结
根据在大鼠和兔中数据，ZONTIVITY预计有背景以上低概率增加不良发育结局。在大鼠妊娠期间暴露在推荐人剂量(RHD)人全身暴露56倍未观察到胚胎/胎儿毒性，畸形或母畜毒性。兔妊娠期间暴露在RHD人全身暴露56倍未观察到胚胎/胎儿毒性，畸形或母体毒性。在子宫内和哺乳期间为RHD时人全身暴露31倍是在子代对减低围产期生存和体重的无不良作用水平(NOAEL)。雄性和雌性幼畜在断奶时暴露RHD人暴露67倍时都显示对感觉功能和神经行为发育短暂作用，而在RHD为人暴露31倍雌性幼畜记忆减低。但是，动物研究经常是不能预测人类反应。妊娠期间只有对母体潜在获益胜过对胎儿潜在危害时才应使用ZONTIVITY。
动物数据
在大鼠胚胎/胎儿发育毒性研究，妊娠大鼠从植入至胎儿硬腭闭合(妊娠第6至第17天)接受每天口服剂量vorapaxar在0，5，25，和75 mg/kg。母体全身暴露根据AUC大于在RHD时被治疗妇女暴露为约0，7，56，和285倍。在大鼠接受暴露为RHD时全身暴露56倍时未观察到胚胎/胎儿毒性，畸变，或母体毒性。
在兔胚胎/胎儿发育毒性研究中，妊娠兔从植入至胎儿硬腭闭合(妊娠第7天至第19天)接受每天口服剂量vorapaxar在0，2，10，或20 mg/kg。对母体和胎儿NOAEL毒性是等同于或高于最高测试剂量。
但是，在最高剂量观察到有任何畸形窝数的总体增加，其全身暴露是较高于在RHD是人暴露89-倍。妊娠大鼠从植入至哺乳结束时给予剂量在0，5，25，或50 mg/kg/day，评估在vorapaxar对围产期和产后发育的影响。大鼠幼畜在RHD时暴露为人暴露67倍时从出生至产后第4天整个断奶前期生存减低和体重增量减低。雄性和雌性幼畜都显示在发育中对感觉功能影响(听惊恐音时眨眼反应[acoustic startle])和神经行为(运动试验[locomotor assay])发育对产后天(PND)第20和21天，但不是后面(PND产后第60，61天)，而在暴露为RHD时人暴露31倍时，观察到雌性幼畜在产后PND第27天记忆减退。子宫内和哺乳暴露子代暴露直至人推荐剂量[RHD]暴露的直至67倍不影响生育力或生殖行为。
8.3 哺乳母亲
不知道vorapaxar或其代谢物是否被排泄在人乳汁中，但它被主动分泌在大鼠乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁中，和因为哺乳婴儿来自ZONTIVITY潜在严重不良反应，终止哺乳或终止ZONTIVITY。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者ZONTIVITY安全性和疗效。
8.5 老年人使用
在TRA 2°P试验中，MI后或PAD无中风或TIA病史患者，33%患者是≥65岁和9%是≥75岁。跨越年龄组出血的相对风险(ZONTIVITY与安慰剂比较)相似。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性或有效性总体差别。ZONTIVITY增加出血风险与患者的风险成正比例。因为较老患者一般地处在较高出血风险，开始ZONTIVITY前考虑患者年龄[见不良反应(6.1)]。
8.6 肾受损
在有肾受损患者中无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
在有轻度和中度肝受损患者中无需剂量调整。根据在有严重肝受损患者中出血的固有风险增加，这类患者不建议ZONTIVITY[见警告或无注意事项(5.1)和临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
无已知的逆转ZONTIVITY抗血小板作用治疗，而且如果过量后发生出血，不能期望透析，也不能期望血小板输注获益。终止正常给药后预期血小板聚集的抑制作用数周[见临床药理学(12.2)]。不能得到标准测试评估在药物过量情况中出血的风险。
11 一般描述
ZONTIVITY含硫酸vorapaxar，一种三环喜巴辛-衍生的通过PAR-1介导的血小板聚集选择性抑制剂。
硫酸vorapaxar的化学名是ethyl[(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-{(1E)-2-[5-(3- fluorophenyl)pyridin-2-yl]ethen-1-yl}-1-methyl-3-oxododecahydronaphtho[2,3-c]furan-6-yl]carbamate硫酸盐。经验式为C29H33FN2O4•H2SO4，而其分子量为590.7，结构式为：
硫酸Vorapaxar是白色淡白色固体。硫酸Vorapaxar易溶于甲醇和微溶于乙醇，丙酮，2-丙醇，和乙腈。在水溶液中，它微溶于在pH 1；其 |
