激动剂啮齿类甲状腺发现的临床相关。
在一项小鼠生育力研究中，雄性被用SC剂量5，15，或50 mg/kg/day与雌性同居和连续交配前处理共7天。在分开的生育力研究，雌性被与雄性同居和连续交配前用SC 剂量1，5，或50 mg/kg/day处理共7天。在50 mg/kg/day，一个伴母体毒性剂量(体重减轻和食耗量减低)观察到动情周期减低。在任一性别在剂量直至50 mg/kg/day(至根据AUC临床暴露至39倍)对交配或生育力无影响。
13.3 生殖和发育毒性
在每项研究中生殖和发育毒性评估为了减小药物清除，抗药抗体反应的影响，小鼠被分配限制给药期不长于约15天。
妊娠小鼠从妊娠第1至6天给予SC剂量1，5，或50 mg/kg/day，在50 mg/kg/day(基于AUC临床暴露39倍)时对早期胚胎发育至植入无不良影响。
妊娠小鼠从妊娠第6天至15天(器官形成期)给予SC 剂量1，5，或50 mg/kg/day，在50 mg/kg/day (基于AUC临床暴露39倍)，一个伴母体毒性(体重减轻和食耗量减低)观察到胚胎-胎儿致死(植入后丢失)和弯曲(波状)肋骨。
妊娠小鼠从妊娠第6至17天SC给药1，5，或50 mg/kg/day。给予50 mg/kg/day妊娠小鼠的子代(基于AUC临床暴露39倍)，一个剂量与母体毒性关联，断奶前体重减轻，脱水和寒冷，和龟头包皮分离延迟。
妊娠小鼠妊娠小鼠从妊娠第15至哺乳第10天SC给予剂量1，5，或50 mg/kg/day。在新生畜前和后发育研究哺乳雌性在所有剂量(≥1 mg/kg/day)见到死亡率和发病率。在以前非-哺乳或非-妊娠小鼠毒性研究未观察到或妊娠小鼠也未观察到发病率。这些发现与小鼠中既往报道过的哺乳肠梗阻综合征一致。由于人类比小鼠比较哺乳期能量需求相对较低和人类有巨大能量贮备，在哺乳小鼠观察到的发病率与人类相关是有疑问。在雄性断奶前子代体重减轻断奶后逆转但在≥5 mg/kg/day雌性(基于AUC临床暴露2.2倍)对发育无其他影响。子代血浆中检测到低水平阿必鲁泰。
哺乳小鼠从哺乳第7至21天(断奶)在限制哺乳肠梗阻条件下(增加摄入热量和窝淘汰[culling of litters])SC给予剂量1，5，或50 mg/kg/day。s ≥1 mg/kg/day剂量(暴露低于临床AUC)在治疗阶段致幼畜体重增量减低。
14 临床研究
TANZEUM曾作为单药和与二甲双胍[metformin]联用，二甲双胍和一种磺脲类，一种噻唑烷二酮[thiazolidinedione](有和无二甲双胍)，和甘精胰岛素(有或无口服抗糖尿病药物)。TANZEUM的疗效与安慰剂，格列美脲[glimepiride]，吡格列酮[pioglitazone]，利拉鲁肽[liraglutide]，西他列汀[sitagliptin]，赖脯胰岛素[insulin lispro]，和甘精胰岛素[insulin glargine]比较被研究。.
试验评价TANZEUM 30 mg和50 mg的使用。5/8项试验如用30 mg血糖反应不佳时允许选择性从30 mg至50 mg向上点滴调整TANZEUM。
在有2型糖尿病患者，与安慰剂比较TANZEUM产生临床有关的HbA1c从基线减低。跨越人口统计指标亚组(年龄，性别，种族/民族，糖尿病时间)在血糖有效性或体重未观察到总体差别。
14.1 单药
在一项52-周，随机化，双盲，安慰剂-对照，多中心试验评价TANZEUM作为单药的疗效。在本试验中，296例有2型糖尿病用饮食和锻炼控制不佳患者被随机化(1:1:1)至TANZEUM 30 mg SC每周1次，TANZEUM 30 mg SC每周1次，在12周时向上点滴调整至50 mg每周1次，或安慰剂。参加者平均年龄为53岁，55%患者是男性，糖尿病时间均数是4年，和基线eGFR均数为84 mL/min/1.73 m2。表4中展示主要和次要疗效结果，图1显示HbA1c跨越研究访问从基线校正变化的均数。
与安慰剂比较，用TANZEUM 30 mg或50 mg治疗导致在52周时 HbA1c从基线变化统计显著减低(见表4). 在52周时体重从基线校正变化TANZEUM (-0.4至-0.9 kg)和安慰剂(-0.7 kg)间无显著不同。
图1. 在TANZEUM 作为单药试验中均数HbA1c从基线变化(意向治疗人群-LOCF)
14.2 联合治疗
添加至二甲双胍
在一项104-周随机化，双盲，多中心试验在999例患者用背景二甲双胍治疗(≥1,500 mg每天)控制不佳2型糖尿病中评价TANZEUM的疗效。在本试验中，TANZEUM 30 mg SC每周(最小 4周后用优化向上滴定调整至50 mg每周)与安慰剂，西他列汀100 mg每天，或格列美脲2 mg每天(用优化滴定调整至4 mg每天)比较。参加者平均年龄为55岁，48%患者为男性，均数2型糖尿病时间为6年，和均数基线eGFR 为86 mL/min/1.73 m2。在表5中展示主要和次要分析结果。图2显示跨越研究随访HbA1c均数校正变化。在104周时用TANZEUM实现HbA1c从基线变化的减低是显著大于用安慰剂，西他列汀，和格列美脲实现HbA1c减低(见表5)。在104周时 TANZEUM和格列美脲 体重从基线变化差别显著。
图2.在一项用二甲双胍控制不佳患者中TANZEUM与安慰剂作为添加治疗比较试验中均数HbA1c历时变化(意向人群-LOCF)
添加至吡格列酮
在一项52-周随机化，双盲，多中心试验在299例有2型糖尿病对吡格列酮 ≥30 mg每天(有或无二甲双胍≥1,500 mg每天)控制不佳患者中评价TANZEUM的疗效。患者被随机化接受TANZEUM 30 mg SC每周或安慰剂。参加者均数年龄为55岁，60%患者为男性，2型糖尿病平均时间为8年，和均数基线eGFR为83 mL/min/1.73 m2。表6中展示主要和次要分析。
在52周时与安慰剂比较，用TANZEUM治疗导致HbA1c从基线统计显著降低(见表6)。在52周时体重从基线校正均数变化TANZEUM (+0.3 kg)和安慰剂(+0.5 kg)组间无显著差异。
添加至二甲双胍加磺脲类
在有2型糖尿病对二甲双胍(≥1,500 mg每天)和格列美脲 (4 mg每天)控制不佳患者中一项52-周随机化，双盲，多中心试验评价TANZEUM的疗效。患者被随机化接受TANZEUM 30 mg SC每周(用优化向上点滴调整至50 mg每周后最小4周)，安慰剂，或吡格列酮30 mg每天(用优化点滴调整至45 mg/day)。参加者平均年龄为55岁，53%患者为男性，2型糖尿病平均时间为9年，和平均基线eGFR为84 mL/min/1.73 m2。表7中展示主要和主次要分析结果。
与安慰剂比较用TANZEUM治疗导致统计HbA1c从基线显著减低(见表7)。用TANZEUM治疗不符合预先指定的，对吡格列酮不劣于界限(0.3%)。在本试验中，TANZEUM提供比吡格列酮较小的HbA1c减低而治疗差值是统计显著(见表7)。对TANZEUM体重从基线变化与安慰剂没有差别但是与吡格列酮比较差别显著(见表7)。
联合治疗 |
