.3)]。应做出决策是否终止哺乳或终止TANZEUM，考虑药物对母亲的重要性和对婴儿潜在风险。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者(小于18岁)TANZEUM的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在8项III期临床试验接受TANZEUM患者(N = 2,365)总数中，19% (N = 444)为65岁和以上，和 <3% (N = 52)为75岁和以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性和有效性无总体差异，但不能除外有些老年个体可能敏感性更大。
8.6 肾受损
在8项III期临床试验接受TANZEUM总数患者(N = 2,365)，其中54% (N = 1,267)有轻度肾受损(eGFR 60至89 mL/min/1.73 m2)，12%(N = 275)有中度肾受损(eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2)和1% (N = 19)有严重肾受损(eGFR 15至 <30 mL/min/1.73 m2)。
在有轻(eGFR 60至9 mL/min/1.73 m2)，中度(eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2)，或严重(eGFR 15至<30 mL/min/1.73 m2)肾受损患者无需调整剂量。
在其他处描述在有2型糖尿病和肾受损患者TANZEUM的疗效[见临床研究(14.3)]。在有严重肾受损患者中临床经验有限(19例受试者)。当肾功能降低时GI事件频数增加。对有轻，中，或严重受损患者，相应的事件率为：腹泻(6%，13%，21%)，恶心(3%，5%，16%)，和呕吐(1%，2%，5%)。因此在有肾受损患者中，当开始或递增TANZEUM剂量建议谨慎[见剂量和给药方法(2.3)，警告和注意事项(5.5)，临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
没有有关人中药物过量数据可供利用。预计过量症状可能是严重恶心和呕吐。
在过量事件中，应通过患者的临床体征和症状决定开始适当支持治疗。考虑TANZEUM的半衰期(5天)对这些症状可能需要延长观察和治疗期。
11 一般描述
TANZEUM是一种GLP-1受体激动剂，一种重组融合蛋白，由2个修饰的人GLP-1的两个串联拷贝基因工程化串联融合至人白蛋白组成。为了提供对二肽酰肽酶[dipeptidylpeptidase]IV(DPP-IV)介导的蛋白水解的抗力，人GLP-1序列片段7 – 36的8位用一个甘氨酸取代天然存在的丙氨酸修饰。重组融合蛋白的人白蛋白部分，与抗力DPP-IV部分融合在一起，延长半衰期允许每周给药1次。TANZEUM分子量为72,970道尔顿。
TANZEUM是通过一株为表达治疗而修饰的酿酒酵母[Saccharomyces cerevisiae]生产。注射用TANZEUM 30-mg笔(为皮下使用)在重建后在容积0.5 mL含40.3 mg冻干的阿必鲁泰和0.65 mL注射用水稀释液设计输送剂量30 mg。
TANZEUM 50-mg注射用笔(为皮下使用)在重建后在0.5 mL容积中含67 mg冰冻干燥的阿必鲁泰和0.65 mL为注射稀释液水设计输送剂量50 mg 。
两种剂量强度冻干粉都是白色至黄色和溶剂是透明和无色溶液。重建溶液是黄色。
无活性成分包括 153 mM甘露醇，0.01% (w/w)山梨醇80，10 mM 磷酸钠，和117 mM海藻糖二水合物。TANZEUM不含防腐剂。
12 临床药理学
12.1 作用机制
TANZEUM是一种GLP-1受体激动剂和增大葡萄糖-依赖胰岛素分泌。TANZEUM还显示减慢胃排空。
12.2 药效动力学
在有2型糖尿病患者中TANZEUM降低空腹葡萄糖和减低餐后血糖波动。单剂量后观察到空服血糖大多数发生减低，与阿必鲁泰药代动力学图形一致。在一项在有2型糖尿病日本患者II期试验中在混合餐后接受TANZEUM 30 mg，在稳态时(16周)观察到餐后葡萄糖AUC(0-3 h) 与安慰剂比较减低(22%)。
单剂量TANZEUM 50 mg 皮下(SC)不损害胰高血糖素对低葡萄糖浓度反应。
胃运动
当健康受试者给予单剂量阿必鲁泰100 mg(最大批准剂量的2 倍)与安慰剂比较TANZEUM减慢对固体和液体胃排空。
心脏电生理
在剂量直至最大推荐剂量(50 mg) 至任何临床上相关程度，TANZEUM不延长QTc。
12.3 药代动力学
吸收
SC 给予单次30-mg剂量至有2型糖尿病受试者后，在给药后3至5天时到达阿必鲁泰的最高浓度。在2型糖尿病受试者中单剂量30 mg 阿必鲁泰后阿必鲁泰的均数峰浓度(Cmax)和均数曲线下面积(AUC)分别是1.74 µg/mL和µg.h/mL。每周-1次给药4至5周后实现稳态暴露。在30-mg和50-mg剂量水平暴露与剂量成正比例增加一致。在腹部，大腿，或上臂SC给予阿必鲁泰实现相似的暴露。尚未评价SC给予阿必鲁泰的绝对生物利用度。
分布
SC 给予后阿必鲁泰的均数表观分布容积估算值是11 L。因为阿必鲁泰是一个白蛋白融合分子，尚未评估血浆蛋白结合。
代谢
阿必鲁泰是一种蛋白其预计代谢通路是通过无处不在的蛋白水解酶降解至小肽和各个氨基酸。没有进行经典的生物转化研究。因为阿必鲁泰是一种白蛋白融合蛋白，它可能遵循相似于天然人血清白蛋白代谢通路，主要地在血管内皮中被分解。
消除
阿必鲁泰的均数表观清除率是 67 mL/h与一个消除半衰期约5天，使阿必鲁泰适宜于为每周-1次给药。
特殊患者群
年龄，性别，种族，和体重：根据从1,113例受试者收集数据的群体药代动力学分析，年龄，性别，种族，和体重对阿必鲁泰药代动力学无临床上相关影响。
儿童：在儿童患者中没有药代动力学可供利用。.
肾: 在一项群体药代动力学分析包括一项在有轻，中度，和严重肾受损患者III期试验，在严重肾受损与有正常肾功能2型糖尿病患者比较，观察到暴露增加约30%至40% 。
肝: 未进行临床试验检查轻，中，或严重肝损伤对阿必鲁泰的影响。治疗性蛋白例如阿必鲁泰被广泛分布的蛋白水解酶降解，不限于肝组织；因此，肝功能改变可能对阿必鲁泰消除没有任何影响。
药物相互作用
在多次–给药，观察到药物-药物相互作用试验同共给药药物的全身暴露无显著变化，除了辛伐他汀[simvastatin](见表3)。当阿必鲁泰与辛伐他汀共同给药，辛伐他汀的Cmax和其活性代谢物辛伐他汀酸分别被增加约18%和98%。在相同试验，辛伐他汀的AUC减低40%和辛伐他汀酸的AUC增加36%。尚未确定这些变化的临床相关(见表3)。
另外，当阿必鲁泰和一种口服避孕药联用共同给药未观察到对黄体激素，卵泡-刺激激素，或黄体酮临床相关药效动力学影响。当通过国际标准化比值(INR)测量阿必鲁泰没有显著改变华法林[Warfarin]药效动力学影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
因为阿必鲁泰是一种重组蛋白，未曾进行遗传毒性研究。
未曾用阿必鲁泰进行致癌性研究因为这类研究在技术上无可行性由于在啮齿类迅速发生药物清除，抗-药物抗体。用有些GLP-1受体激动剂在2-年啮齿类致癌性研究观察到甲状腺C细胞肿瘤。不知道用GLP-1受体 |
