)增加-2倍和有严重肾受损患者(CrCl <30 mL/min)增加2.5-倍，有肌酐清除率低于50 mL/min患者建议调整剂量[见剂量和给药方法(2.4)和在特殊人群中使用(8.6)]。
在有终末肾病患者中，重复血液头信息从全身循环去除APTIOM代谢物。
肝受损
健康受试者和患者有中度肝受损(对Child-Pugh评估7-9点)在多次口服给药后评价APTIOM的药代动力学和代谢。中度肝受损不影响APTIOM的药代动力学。建议在有轻度至中度肝受损患者无需调整剂量。
尚未在有严重肝受损患者中研究APTIOM的药代动力学。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
癌发生
在小鼠这两年致癌性研究，口服给予醋酸艾司利卡西平剂量100，250，和600 mg/kg/day。在雄性在250和600 mg/kg/day和在雌性在600 mg/kg/day观察到肝细胞腺瘤和癌发生率增加。不伴随肿瘤增加的剂量(100 mg/kg/day)在mg/m2的基础上是低于人最大推荐剂量1200 mg/day。
突变发生
在体外Ames试验中醋酸艾司利卡西平和艾司利卡西平没有致突变性。在体外哺乳动物细胞试验中，在人外周血淋巴细胞醋酸艾司利卡西平和艾司利卡西平没有致畸性；但是，醋酸艾司利卡西平在中国仓鼠细胞(CHO)有或无代谢激活是染色体断裂。在体外小鼠淋巴瘤缺乏代谢激活tk试验醋酸艾司利卡西平是阳性。在体内小鼠微核试验醋酸艾司利卡西平无染色体断裂。
生育能力受损
当醋酸艾司利卡西平在交配期前和自始至终和在雌性继续至妊娠第6天被口服给予雄性和雌性小鼠(150，350，and 650 mg/kg/day)，在所有剂量胚胎致死性增加。最低的被测试剂量在mg/m2基础上是小于最大推荐人剂量(1200 mg/day)。
当醋酸艾司利卡西平(65，125，250 mg/kg/day)在交配期前和自始至终和雌性继续至植入被口服给予雄性和雌性大鼠，在最高测试剂量观察到动情周期延长。在大鼠中数据与人的相关未确定因为种属间代谢图形不同。
14 临床研究
14.1 在成年有癫痫部分性发作临床研究
在三项随机化，双盲，安慰剂-对照，多中心试验在成年有癫痫患者(研究 1，2，和3)在癫痫部分性发作确定APTIOM作为辅助治疗的疗效。被纳入有癫痫部分性发作有或无继发泛化和用1至3同时AEDs未能适当控制的患者。基线阶段8周时，要求患者有平均 ≥4 癫痫部分性发作每28天与无发作期超过21天。在这些三项试验中，患者有中位癫痫时间19年和中位基线发作频数8次发作每28天。三分之二(69%)受试者同时使用2种AEDs和28%同时使用1种AED。最常使用的AEDs是卡马西平(50%)，拉莫三嗪[lamotrigine](24%)，丙戊酸(21%)，和左乙拉西坦[levetiracetam](18%)。不允许奥卡西平作为同时AED。
研究1和2中APTIOM剂量400，800，和1200 mg每天1次与安慰剂比较。研究3剂量APTIOM 800和1200 mg每天1次与安慰剂比较。在所有三项试验中，8周基线期确定基线发作频数后，受试者被随机化至治疗组。患者进入治疗期由一个初始滴定调整期(2周)，和一个随后维持期(12周)组成。三项研究特殊滴定调整时间表不同。因此，患者是开始每天剂量400 mg或800 mg和随后增加400 mg/day接着1或2周，直至最终实现每天目标剂量。
在所有三项试验中跨越28天维持期时标准化发作频数是主要疗效终点。表4展示主要终点结果，以及次要终点发作频数从基线减低百分率。在研究1和2中APTIOM在400 mg/day治疗和未显示明显治疗作用。在研究1和2A用APTIOM在剂量800 mg/day治疗观察到统计显著作用但研究3中没有，而所有三项研究在剂量1200 mg/day。
图4显示在跨越三项临床试验的一项整合分析中按癫痫发作频数从基线减低类别对用APTIOM和安慰剂治疗患者在28-天部分癫痫发作总频数从基线的变化。图左侧显示“更坏”患者发作频数增加，在四个类别中患者发作频数减低。
图4：对APTIOM和安慰剂跨越所有三项双盲试验按癫痫发作减低类别患者的比例
16 如何供应/贮存和处置
APTIOM片是白色，椭圆形和在1侧有功能计分(200 mg，600 mg，和800 mg)或白色，圆双凸形和一侧平面(400 mg)和另一面刻有强度特异性，“ESL 200”(200 mg)，“ESL 400”(400 mg)，“ESL 600”(600 mg)，“ESL 800”(800 mg)。表5是供应片的强度和包装：
贮存
APTIOM片贮存20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制室温]。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者说明书(用药指南).
告知患者可供利用用药指南，并指导服药前阅读用药指南。指导患者只按处方服APTIOM。
自杀行为和意念
告知患者，看护者，和家庭AEDs，包括APTIOM可增加杀想法和行为的风险和忠告需要警戒抑郁症状的出现或恶化，情绪或行为任何不寻常变化，或出现自杀想法，行为，或自残的想法。指导患者，看护，和家庭报告关注行为立即卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。
严重皮肤反应
忠告患者和看护关于潜在致命性严重皮肤反应的风险。教育患者可能信号严重皮肤反应体征和症状。指导患者如用APTIOM治疗时发生皮肤反应立即咨询其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。
DRESS/多器官超敏性
指导患者发热伴随涉及器官系统征象(如，皮疹，淋巴疾病变，肝功能不全)可能是药物相关和应立即报告至其卫生保健提供者 [见警告和注意事项(5.3)]。
过敏性反应和血管水肿
忠告患者用APTIOM可能发生危及生命症状提示过敏反应或血管水肿(面，眼，唇，舌肿胀，或吞咽或呼吸困难)。指导他们立即报告这些症状至卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.4)]。
低钠血症
忠告患者APTIOM可能减低血清钠浓度，尤其是服用其他可能降低钠药物。忠告患者报告低钠症状如恶心，疲劳，精神不振，易怒，混乱，肌肉软弱/痉挛，或更频或更严重癫痫发作[见警告和注意事项(5.5)]。
神经学不良反应
忠告患者APTIOM可能致头晕，步态障碍，睡意/疲乏，认知功能障碍，和视力变化。这些不良反应，如被观察到，与维持期比较，在滴定调整期更可能发生。忠告患者不要驾驶或操作机械直至他们对APTIOM已得到充分经验衡量是否不良地影响他们驾驶或操作机械的能力[见警告和注意事项(5.6)]。
APTIOM的撤药
忠告患者在没有咨询他们的卫生保健提供者不要终止使用APTIOM。APTIOM应被逐 |
