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Xofigo(二氯化镭233[radium Ra 223 dichloride])注射剂(三)
损试验。根据在随机化临床试验中亚组分析，在有存在轻度(肌酐清除率[CrCl]60至89 mL/min)或中度(CrCl 30至59 mL/min)肾受损患者中无需剂量调整。对有严重肾受损患者(CrCl低于30 mL/min)由于可得到数据有限(n = 2)没有剂量调整的建议[见临床药理学(12.3)]。
8.8 有生殖潜能男性
避孕
因为对伴随辐射精子发生的潜在影响，忠告有性活性男性使用避孕套及其生殖潜能女性伴侣完成用Xofigo治疗期间和后6个月使用一种高效避孕方法。
生育能力中
对Xofigo对人生育能力的影响没有数据。有被Xofigo辐射可能损伤人生育能力的潜在风险[见非临床毒理学(13.1)]。
10 药物过量
Xofigo临床研究期间无非故意过量的报告。
无特异性抗毒药。在无意事件中Xofigo的过量，利用一般支持措施，包括对潜在血液学和胃肠道毒性监视，和考虑使用医学对抗措施例如氢氧化铝，硫酸钡，碳酸钙，葡萄糖酸钙，磷酸钙，或藻酸钠1
在一项1期临床试验评价单次Xofigo剂量至250 kBq(6.76微居里)每kg体重和未观察到剂量-限制毒性。
11 一般描述
二氯化镭223 [Ra 223 dichloride]，一种α粒子发射药物，是一种放射治疗药。
Xofigo以透明，无色，等张，和无菌溶液供应以pH 6和8间静脉给药。
每mL溶液含1,000 kBq二氯化镭-223 (27 微居里)，相当于0.53 ng镭223，在参比日期.镭是存在在溶液所为游离二价阳离子。
各小瓶含6 mL溶液(6,000 kBq(162 微居里)二氯化镭-223在参比日期)。无活性成分是6.3 mg/mL氯化钠USP(等张剂)，7.2 mg/mL枸橼酸钠USP(为pH调节)，0.2 mg/mL盐酸USP(为pH调节)，和注射用水USP.
二氯化镭-223，223RaCl2的分子量是293.9 g/mol。
镭-223有半衰期11.4天。镭-223的比活性是1.9 MBq (51.4微居里)/ng。
镭-223的6阶段-衰减通过短寿命子体衰变为稳定铅-207，和伴占优势地通过α 发射。还有不同能量和发射概率的β和γ发射。从镭-223的发射能量的分量和其子体为α-粒子是95.3%(能量范围5 -7.5 MeV)。发射为β-粒子的分量为3.6% (平均能量为0.445 MeV和0.492 MeV)，和发射为γ-辐射的分量为1.1% (能量范围0.01 -1.27 MeV)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Xofigo的活性部位是α 粒子发射同位素镭-223(为二氯化镭223)，模拟钙和在骨更新增加区与骨矿物质羟基磷灰石形成复合物，例如骨转移(见表2)。α发射体的高线性能量转移(80 keV/微米)导致在临近细胞中双链DNA的高频断裂，导致对骨转移的抗肿瘤作用。来自二氯化镭-223的α粒子范围小于100微米(小于10个细胞直径)限制对周围正常组织损伤。
12.2 药效动力学
在一项2期随机化研究与安慰剂比较，有显著差别有利于Xofigo对骨更新的所有5种被研究的血清生物标识物(骨形成标志物：骨碱性磷酸酶[ALP]，总ALP和前胶原[procollagen]IN端肽[propeptide][PINP]，骨再吸收标志物：C-端交联I型胶原[S-CTX-I]的端肽和I型胶原交联的C-端肽[ICTP]).
12.3 药代动力学
二氯化镭-223在血中的药代动力学是线性与剂量正比例和在研究剂量范围(46至250 kBq[1.24 至6.76微居里]每kg体重)与剂量无关。
分布
静脉注射后，镭-223被迅速从血液清除和被主要分布至骨或被排泄至小肠。注射后15分钟，约20%被注射放射性保留在血中。在4小时，约4%被注射放射性保留在血中，在注射后24小时减低至小于1% 。注射后10分钟，在骨和小肠中观察到放射性。在注射后4小时，骨和小肠中存在放射性剂量百分率分别接近61%和49%。在注射后4小时在其他器官例如心、肝、肾、尿膀胱、和脾未见显著摄取[见剂量和给药方法(2.3)]。
代谢
镭-223是一种同位素，衰减和不代谢。
消除
全身测量表明接近63%给予的放射性在注射后7天内从机体被排泄(校正衰变后)。粪排泄是从机体消除的主要途径。在注射后48小时，累计粪排泄为13%(范围0 -34%)，而累计尿排泄为2% (范围1 -5%)。根据影像资料无肝-胆排泄的证据。
二氯化镭-223从胃肠道的消除率受跨越人群小肠通过率的高度变异性影响。有较慢小肠通过率的患者潜在地接受较高辐射暴露。不知道这是否导致胃肠道毒性增加。
特殊人群
儿童患者 未确定在儿童和低于18岁青少年中Xofigo的安全性和有效性。
有肝受损患者 未进行致力于有肝受损患者中药代动力学研究。但是，因为镭-223不代谢和根据影像资料没有肝-胆排泄的证据，预计肝受损不影响二氯化镭-223的药代动力学。
有肾受损患者 未曾进行致力于有肾受损患者药代动力学研究。但是，因在尿中排泄小和主要消除途径通过粪，预计肾受损不影响二氯化镭-223的药代动力学。
12.6 心脏电生理学
在随机化临床试验在29例患者亚组中(21例接受Xofigo和8例接受安慰剂)评价单剂量50 kBq/kg二氯化镭-223对QTc间期的影响。直至给药后6小时平均QTc间期无大变化(即，大于20 ms)。未评价6小时后对QT间期潜在延迟影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾进行评价二氯化镭-223动物致癌性潜能研究。但是，在大鼠中重复剂量毒性研究，骨肉瘤，一种寻找放射性核素已知的效应，在临床相关剂量治疗开始后7至12个月观察到。在大鼠12-至15-月重复剂量毒性研究还报道存在其他肿瘤变化，包括淋巴瘤和乳腺癌。
未曾用二氯化镭-223进行遗传毒理学研究。但是，二氯化镭-223的作用机制涉及诱导双链DNA断裂，是辐射已知的效应。
未曾进行动物研究评价二氯化镭-223对雄性或雌性生育能力或生殖功能的影响。根据其作用机制Xofigo在人中可能损伤生育能力和生殖功能。
14 临床研究
在有症状性骨转移去势耐受前列腺癌患者一项双盲，随机化，安慰剂对照3期临床试验评价Xofigo的疗效和安全性。患者有内脏转移和恶性淋巴结病变超过3 cm被排除。主要疗效终点是总体生存。一个关键第二疗效终点是至首次症状性骨事件(SSE)被定义为由外放疗束(EBRT) 至骨骨症状缓解，新症状性病理性骨折，发生脊髓压迫，或肿瘤相关整形手术干预。对研究未进行计划的放射影像评估。所有患者被基线去除雄激素治疗。在预先计划中期分析截止日期，总共809例患者已被随机化2:1至接受Xofigo 50 kBq(1.35微居里)/kg静脉每4周共6疗程(n = 541)加最佳标准医护或匹配的安慰剂加最佳标准医护(n = 268)。最佳标准医护包括局部EBRT，直至不能接受毒性或细胞毒化疗，其他全身放射性同位素半身EBRT或其他研究性药物的开始。研究排除患者有克罗恩病，溃疡性结肠炎，既往半身辐射或未处理紧迫脊髓压迫。在开始或恢复Xofigo治 |
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