ethyl-,(3E,5E,8S,9E,11S,12R,13E,15E,18S)-. 图1中显示fidaxomicin的结构式。
图1. Fidaxomicin的结构式
DIFICID片(200 mg)是膜衣和含下列无活性成分：微晶纤维素，预胶凝淀粉，羟基丙基纤维素，丁基羟基甲苯，羟基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁，聚乙烯醇，二氧化钛，滑石粉，聚乙二醇，和卵磷脂(大豆)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Fidaxomicin是一种抗菌药物[见微生物学(12.4)]。
12.2 药效动力学
Fidaxomicin在胃肠道中局部作用于艰难梭菌。在fidaxomicin的一项剂量范围试验(N=48)用50 mg，100 mg，和200 mg每天2次共10天，观察到对疗效剂量反应相互关系。
12.3 药代动力学
表2中总结了在健康成年男性中(N=14)单剂量200 mg fidaxomicin和其主要代谢物OP-1118的药代动力学参数。
吸收
口服给药后Fidaxomicin有很少全身吸收，在治疗剂量时血浆fidaxomicin和OP-1118浓度在ng/mL范围。来自对照试验fidaxomicin-治疗患者，得到Tmax窗(1-5小时)内fidaxomicin和OP-1118血浆浓度接近较高健康成年中Cmax值2-至6-倍。给予DIFICID 200 mg每天2次共10天后，Tmax窗内OP-1118血浆浓度较高与第一天接近50-80% ，而在第1和10天fidaxomicin浓度相似。
在一项食物-效应研究涉及与高-脂肪餐相比空腹条件下给予DIFICID至健康成年(N=28)，fidaxomicin和OP-1118的Cmax分别减低 21.5%和33.4%，而AUC0-t保持不变。这个Cmax不认为有临床意义，和因此， DIFICID可有或无食物给予。
分布
口服给药后Fidaxomicin主要被限制在胃肠道。从对照试验在用DIFICID 200 mg每天2次共10天选定治疗患者(N=8)中，末次给药24小时内得到的fidaxomicin和OP-1118粪浓度范围分别从639-2710 μg/g和213-1210 μg/g。相反，Tmax窗(1-5小时) fidaxomicin和OP-1118内的血浆浓度分别范围2-179 ng/mL和10-829 ng/mL。
代谢
Fidaxomicin主要通过异丁酸酯处的水解转换形成其主要和微生物学上活性代谢物，OP-1118。of fidaxomicin的代谢和OP-1118的形成不依赖于细胞色素P450(CYP)酶。
在健康成年中，在治疗剂量时，OP-1118是主要循环化合物，接着是fidaxomicin。
排泄
Fidaxomicin主要在粪中排泄。在一项健康成年试验(N=11)中, 单剂量给药200 mg和300 mg后，在粪中回收92%以上的剂量为fidaxomicin和OP-1118。在另一项健康成年试验(N=6)，仅单剂量给药200 mg后，在尿中回收0.59%的剂量为OP-1118。
特殊人群
老年人
在对照试验中，用DIFICID 200 mg每天2次共10天治疗患者中，老年患者(≥65岁)相比非-老年患者(<65岁)Tmax窗(1-5小时)内fidaxomicin和OP-1118血浆浓度均数和中位数值是接近较高2-4倍。尽管在老年患者中暴露较大，fidaxomicin和OP-1118血浆浓度仍然在ng/mL范围[见特殊人群中使用(8.5)]。
性别
从对照试验中有DIFICID 200 mg每天2次共10天住院治疗患者Tmax窗(1-5小时)内性别不改变fidaxomicin和OP-1118的血浆浓度。建议不用基于性别调整剂量。
肾受损
在对照试验中用DIFICID 200 mg每天2次共10天治疗患者，肾受损的严重程度(基于肌酐清除率)轻(51-79 mL/min)，中度(31-50 mL/min)，和严重(≤30 mL/min)间类别不改变Tmax窗(1-5小时)内fidaxomicin和OP-118的血浆浓度。建议无需基于肾功能调整剂量。
肝受损
未曾评价肝受损对fidaxomicin的药代动力学影响。因为fidaxomicin和OP-1118似乎不进行显著肝脏代谢，预计fidaxomicin和OP-1118的消除不受肝受损显著影响。
药物相互作用
进行体内研究评价fidaxomicin作为P-gp底物肠内药物-药物相互作用，P-gp抑制剂，和在胃肠道表达(CYP3A4，CYP2C9，和CYP2C19)主要CYP酶的抑制剂。
表3总结了共同给予药物(P-gp抑制剂)对fidaxomicin药代动力学的影响[见药物相互作用(7.1)]。
Fidaxomicin对以下共同给予药物的药代动力学无显著影响：地高辛[digoxin](P-gp底物)，咪达唑仑[midazolam](CYP3A4底物)，华法林[warfarin](CYP2C9底物)，和奥美拉唑[omeprazole](CYP2C19底物)。当fidaxomicin与P-gp或CYP酶底物共同给药时没有必要调整剂量。.
12.4 微生物学
活性谱形
Fidaxomicin是一种从放射菌类桔橙指孢囊菌[Dactylosporangium aurantiacum]发酵得到的产品。在体外，fidaxomicin主要对梭状芽胞杆菌[clostridia]种属，包括艰难梭状芽胞杆菌有活性。
作用机制
Fidaxomicin在体外对艰难梭菌，通过RNA聚合酶抑制RNA合成杀菌。
减低对Fidaxomicin易感性的机制
体外研究表明fidaxomicin在艰难梭菌(范围从<1.4 × 10-9至12.8 × 10-9)中自发性耐药性频率低。RNA聚合酶的β亚单位中的一个特异性突变(Val-ll43-Gly)伴随有对fidaxomicin易感性减低。在实验室创建的这个突变而在临床试验期间从一例用DIFICID治疗有CDAD复发受试者得到的一个艰难梭菌分离株见到。从被治疗受试者分离株艰难梭菌fidaxomicin基线最小抑制浓度(MIC)0.06 μg/mL至16 μg/mL。
交叉耐药性/协同/抗菌素后效应
在体外Fidaxomicin与抗菌药药物其它类别不显示交叉耐药性。Fidaxomicin及其主要代谢物OP-1118与其它类别抗菌药物表现出无拮抗相互作用。.在体外曾观察到fidaxomicin和OP-1118的协同相互作用。在体外与利福平[rifampin]和利福昔明[rfaximin]对艰难梭菌(FIC 值 ≤0.5)。Fidaxomicin显示抗生素后效应相比6-10 hrs的艰难梭菌。
易感性试验
临床微生物学实验室应为医生作为定期报告，描述医院和社区获得性病原体对在当地医院和实践领域所用抗微生物药物的易感性谱形提供在体外易感性试验结果的累计结果。这些报告应帮助医生选择适宜的抗微生物药物治疗。
稀释技术
在体 |
