交配前14天至怀孕第7天给药确定对雌性生殖系统的影响。剂量15，50和150 mg/kg/day根据AUC，导致约为预期临床暴露的0.15，0.36和0.70倍。注意到在 ≥15 mg/kg/day，黄体剂量依赖性增加，注意到在 ≥50 mg/kg/day导致围产期植入丢失增加在150 mg/kg/day，死胎和胎儿吸收发生率增加。
雄性大鼠给予(20，50，150 mg/kg/day; 根据AUC预期临床暴露约0.15，0.36和0.70倍)，雄性大鼠与未处理雌鼠交配前开始给药，共70天；未观察到雄性大鼠生殖性能行为的影响。[见警告和注意事项(5.8).]
14 临床研究
皮肤的 T-细胞淋巴瘤
在两项开放临床研究，有难治性CTCL患者曾被评价确定它们对口服ZOLINZA的反应率。一项研究是一单组临床研究和其他评估几种给药方案。在两项研究中，患者被治疗直至疾病进展或不能耐受毒性。
研究1
在一项开放，单组，多中心非-随机化研究，74例有晚期CTCL患者用ZOLINZA治疗在剂量 400 mg每天1次。主要终点是在有晚期CTCL(期IIB和更高)用或两种全身治疗后有进展性，持久，或复发疾病患者皮肤疾病中对口服ZOLINZA治疗的反应率。纳入患者应曾接受，是对蓓萨罗丁[bexarotene]不能耐受或不是被选者。由研究者用改良的严重程度加权评估工具[Severity Weighted Assessment Tool (SWAT)]定量评估皮肤疾病的程度。研究者用患者的手掌为尺子分别对身体12个区域内斑点，斑块，和肿瘤测量为涉及全身体表总面积百分率(%TBSA) 。每种病变类型的总%TBSA乘以严重程度权重系数(1=斑点，2=斑块和4=肿瘤)和求和衍生 SWAT计分。疗效测量为或临床完全反应(CCR)被定义为无疾病的证据，或部分反应(PR) 被定义为SWAT皮肤评估计分与基线比较为减低≥50%。CCR和PR都必须维持至少4周。
次要疗效终点斑块反应时间，至进展时间和至客观反应时间。
人群曾被暴露至中位3个既往治疗(范围1至12)。
表2总结了研究1人群的人口统计指标和疾病特征。
在所有用ZOLINZA治疗的患者中总体客观反应率为29.7% (22/74，95% CI [19.7 to 41.5%])，在有IIB期和更高皮肤T细胞淋巴瘤[CTCL]患者中，总体客观反应率为29.5%(18/61)。1例有IIB期 CTCL患者达到CCR。总人群和有IIB期和更高CTCL患者至反应中位时间分别为 55和56天(范围28至171天)，但是，在罕见病例中对患者达到对ZOLINZA 客观反应需要6个月。
因为在分析结果时大多数仍继续反应，没有达到中位反应时间，但总人群和有IIB期和更高CTCL患者估计都超过6个月。当反应结束被定义为SWAT计分从最低值增加50%时，估算的中位反应时间为168天和至肿瘤进展中位时间为202天。
利用SWAT计分从最低值增加25%作为肿瘤进展的评判标准，对总人群估算的至进展时间为148天和在61例有IIB期和更高CTCL患者为169天。
对任何既往全身治疗的反应表现不能预测对ZOLINZA的反应。
研究2
在一项开放，非随机化研究，至少对1种治疗皮肤T细胞淋巴瘤[CTCL]难治或不能耐受患者评价ZOLINZA确定反应率。在这项研究中，33例患者被赋予3个队列之一：队列1，400 mg每天1次; 队列2，300 mg每天2次 3 days/week；或队列3，300 mg每天2次共14天接着休息7-天(诱导)，在队列3中，如果至少部分反应没有观察到，那么患者被给予维持方案200 mg每天2次。主要疗效终点，客观反应，是通过7-点医生全面评估(PGA)尺度测量。探究者根据总体临床印象评估总体疾病比基线改善或恶化。也评估指数和非-指数皮肤病变以及皮肤肿瘤，淋巴结和所有其他疾病表现和包括在总体临床印象中。CCR要求所有发现100%清除，而PR要求疾病发现至少改善50%。
中位年龄为67.0岁(范围26.0至82.0)。55%患者是男性，而45%患者是女性。15%患者有IA，IB，或IIA期CTCL和85%患者有IIB，III，IVA，或IVB期CTCL，既往全身治疗中位数为4(范围0.0 至11.0)。
在所有被治疗患者中，总人群客观反应为24.2%(8/33)，在有IIB期或更高疾病患者中为25% (7/28)和有Sezary综合征(汤教授注是Albert Sézary首先描述的一型皮肤淋巴瘤，被影响的细胞是有病理量粘多糖的T-细胞。Sézary's病有时被考虑为晚期蕈样肉芽肿的淋巴结病变.)患者为36.4%(4/11)。在队列1，队列2和队列3总反应率分别为30.8%，9.1%和33.3%。300 mg每天2次 方案有较高毒性而临床获益不超过400 mg每天1次方案。没有观察到CCR。
天(范围66至136天)。至进展中位时间为211.5天(范围94至255天)。
15 参考文献
1. NIOSH Alert：Preventing occupational exposures to antineoplastic和other hazardous drugs in healthcare settings. 2004. U.S. Department of Health和Human Services，Public Health Service，Centers for Disease Control和Prevention，National Institute for Occupational Safety and Health，DHHS (NIOSH) Publication No. 2004-165.
2. OSHA Technical Manual，TED 1-0.15A，Section VI：Chapter 2. Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs. OSHA，1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3. NIH [2002]. 1999 recommendations for the safe handling of cytotoxic drugs. U.S. Department of Health和Human Services，Public Health Service，National Institutes of Health，NIH Publication No. 92-2621.
4. American Society of Health-System Pharmacists. (2006) ASHP Guidelines on Handling Hazardous Drugs.
5. Polovich，M.，White，J. M.，& Kelleher，L.O. (eds.) 2005. Chemotherapy和biotherapy guidelines和recommendations for practice (2nd. ed.) Pittsburgh，PA：Oncology Nursing Society.
16 如何供应/贮存和处置
ZOLINZA胶囊，100 mg，是白 |
