粉。非常微溶于水，微溶于乙醇，异丙醇和丙酮，易溶于二甲基亚砜和不溶于二氯甲烷。无手性中心和非吸湿性。差示扫描量热法范围从161.7(吸热)至163.9°C。伏立诺他药物物质饱和水溶液的pH为6.6。测得伏立诺他的pKa为9.2。
为口服给药每100 mg ZOLINZA胶囊含100 mg 伏立诺他和以下无活性成分：微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。胶囊外壳赋形剂是氧化钛，明胶和月桂硫酸酯钠。
12 临床药理学
12.1 作用机制
组蛋白去乙酰酶HDAC1，HDAC2和HDAC3(类别I)和HDAC6(类别II)在纳摩尔浓度(IC50<86 nM)时伏立诺他抑制酶活性。这些酶催化从蛋白质，包括组蛋白和转录因子的赖氨酸残基上去除乙酰基。在有些癌细胞中，有HDACs过表达，或异常补充HDACs至致癌转录因子致核心核小体组蛋白的低乙酰化。组蛋白的低乙酰化伴随压缩的染色质结构和基因转录的遏制。HDAC活性的抑制允许对组蛋白赖氨酸残基上积蓄乙酰基导致打开染色质结构和转录激活。在体外，伏立诺他致乙酰化组蛋白的积蓄和诱发细胞周期停止和/或某些转化细胞凋亡。尚未完全描述伏立诺他抗肿瘤作用机制的特征。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在24例晚期癌症患者中进行一项随机化，部分盲态，安慰剂-对照，2-阶段交叉研究评估单次800-mg剂量伏立诺他对QTc间期的影响。进行这项研究评估伏立诺他对心室复极化影响。在24小时每时间点的安慰剂-调整均数QTc间期从基线变化的90%可信区间上限为小于10 msec。根据这些研究结果，在有晚期癌患者中给予单次超治疗800-mg剂量的伏立诺他似乎不延长QTc间期；但是研究没有包括一个阳性对照显示试验的灵敏度。在空腹状态，口服给予单次 800-mg剂量伏立诺他导致平均AUC和Cmax和中位Tmax分别为8.6±5.7 μM
●hr和1.7±0.67 μM和2.1 (0.5-6)小时。
在有皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者临床研究中，3/86例CTCL患者暴露于400 mg每天1次有1级 (>450-470 msec)或2级(>470-500 msec或增加基线上>60)临床QTc延长不良事件。在一个3项1期和两项2期研究的荟萃分析，116患者有基线和至少1项随访ECG。4例患者有2级(>470-500 msec或增加至基线以上>60 msec)和1例患者有3级(>500 msec)QTc延长。在来自3项临床试验49例非-CTCL患者有完全QT间期评价，2例有QTc测量>500 msec和1例QTc延长 >60 msec。
12.3 药代动力学
吸收
在23例有复发或难治性晚期癌患者中评价伏立诺他的药代动力学。在与高脂肪餐单次口服给予400-mg剂量的伏立诺他，曲线下面积(AUC)和血清峰浓度(Cmax)均数±标准差和至最大浓度的中位(范围)时间(Tmax)分别为5.5±1.8 μM
●hr，1.2±0.62 μM和4 (2-10)小时。
在空腹状态中，口服给予单次400-mg剂量伏立诺他导致均数AUC和Cmax和中位数Tmax分别为4.2±1.9 μM●hr和1.2±0.35 μM和1.5 (0.5-10)小时。因此，与高脂肪餐与空腹状态比较，口服给予伏立诺他导致吸收程度增加(33%)和适度减低吸收速率(Tmax延迟2.5小时)。但是，这些小影响预期不会临床上意义。在临床试验中有皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者，伏立诺他是与食物服用。
在进食状态稳态时，口服给予多次400-mg剂量伏立诺他导致均数AUC和Cmax和中位Tmax分别为6.0±2.0 μM●hr，1.2±0.53 μM和4 (0.5-14)小时。
分布
在0.5 to 50 μg/mL浓度范围时，伏立诺他结合至人血浆蛋白约为71%。
代谢
伏立诺他的主要代谢途径涉及通过葡萄糖醛酸化和β-氧化水解后。测定人血清两个代谢物，伏立诺他的O-葡萄糖醛酸和4-苯胺基-4-氧代丁酸[4-anilino4-oxobutanoic acid]。两个代谢物药理学上都无活性。与伏立诺他比较，在人中伏立诺他的O-葡萄糖醛酸和4-苯胺基-4-氧代丁酸的均数稳态血清暴露分别为较高4-倍和13-倍。
用人肝微粒体体外研究表明被细胞色素P450(CYP)可忽略不计。
排泄
伏立诺他主要地通过代谢消除在尿中回收的未变化药物剂量小于1%，表明肾排泄在伏立诺他消除中不起作用。在稳态时两个药理学上无活性代谢物的平均尿回收是伏立诺他的O-葡萄糖醛酸为伏立诺他剂量的16±5.8%，而为4-苯胺基-4-氧代丁酸为伏立诺他剂量的36±8.6%。伏立诺他和这些两个代谢物的总尿回收平均为伏立诺他剂量的52±13.3%。对伏立诺他和O-葡萄糖醛酸代谢物平均末端半衰期(t½)为 ~2.0小时，而4-苯胺基-4-氧代丁酸代谢物半衰期为11 小时。
特殊人群
根据一项有限数据的探索性分析，性别，种族和年龄似乎对伏立诺他的药代动力学没有有意义的影响。
儿童
在<18岁患者中没有评价伏立诺他。
肝机能不全
在有严重肝损伤患者禁忌伏立诺他而有轻度和中度肝受损患者应谨慎使用。这个建议是根据来自正在进行的药代动力学研究初步资料，提示给予伏立诺他后，与无肝功能不全患者比较有严重肝功能不全患者不良经受发生率和严重程度较高。[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.4)和特殊人群中使用(8.6).]
肾机能不全
在有肾受损患者中未评价伏立诺他。但是，在伏立诺他中肾排泄不起作用。[见特殊人群中使用(8.7).]
伏立诺他与其他药物的药代动力学影响
在人肝微粒体伏立诺他不是CYP药物代谢酶抑制剂，在400 mg剂量稳态Cmax时(Cmax为1.2 μM相比较IC50为>75 μM)。在人肝细胞基因表达研究，通过伏立诺他在较高于药理学上有意义浓度(≥10 μM)检测到对CYP2C9和CYP3A4活性抑制的有些潜能。因此，不期望伏立诺他影响其他药物的药代动力学。因伏立诺他不通过CYP途径消除，预期当伏立诺他与药物已知是CYP抑制剂或诱导剂共同给药时将不会受到药物相互作用。但是，未进行正式临床研究评价与伏立诺他药物相互作用。
体外研究表明伏立诺他不是人P-糖蛋白(P-gp)的底物。此外，伏立诺他在浓度至100 μM对长春碱[vinblastine](一个P-gp底物标记物)人P-gp-介导转运无抑制作用。因此，在人中伏立诺他在药理学相关血清浓度2 μM (Cmax)很可能不抑制P-gp。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，受生育力损
未曾用伏立诺他进行致癌性研究。
伏立诺他是致突变性体外在细菌回复突变试验(Ames试验)，体外在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞引起染色体畸变和当给予小鼠增加微核红细胞发生率(小鼠微核试验)。
在口服生育力研究中当雌性大鼠从 |
