min对IMBRUVICA暴露无影响。没有严重肾受损患者(CLcr < 25 mL/min)或透析患者的数据。
肝受损
拉铁尼伯在肝中被代谢。没有有受损肝功能受试者中已完成的临床试验。来自有肝受损受试者正在进行试验的初步PK数据表明有中度肝受损受试者(N=3)(Child-Pugh B)与健康受试者试验观察到的平均暴露比较拉铁尼伯暴露是约较高6-倍。
药物相互作用
拉铁尼伯与CYP3A抑制剂的共同给药
在一项18例健康志愿者的序贯设计试验，在第1天单独给予单剂量120 mg IMBRUVICA和在第7天给予单剂量40 mg IMBRUVICA与400 mg酮康唑联用(在第4-9天每天给予)。酮康唑分别增加拉铁尼伯剂量-归一化Cmax和AUC 29-倍和24-倍。同时利用基于生理学药代动力学(PBPK) 模型提示在空腹条件下中度CYP3A抑制剂(地尔硫卓和红霉素)可能增加拉铁尼伯的AUC 6至9-倍。
拉铁尼伯与CYP3A诱导剂的共同给药
正在进行的专用药物相互作用试验初步PK数据和同时用PBPK表明利福平(一种强CYP3A诱导剂)可降低拉铁尼伯 Cmax和AUC超过10-倍。同时用PBPK提示一种中度CYP3A诱导剂 (依非韦伦[efavirenz])可减低拉铁尼伯的AUC直至 3-倍。
拉铁尼伯与CYP底物的共同给药
在体外研究表明拉铁尼伯 (I/Ki < 0.07用均数Cmax在560 mg)和PCI-45227(I/Ki < 0.03)在临床剂量很可能不是任何主要CYPs的抑制剂。在体外拉铁尼伯和代谢物PCI-45227都是CYP450同工酶弱诱导剂。
拉铁尼伯与转运蛋白的底物的共同给药
体外研究表明拉铁尼伯不是p-糖蛋白(P-gp)的底物。在全身ibrutinib在临床剂量时很可能不是P-gp的抑制剂([I]1/Ki < 0.1)。但是，在胃肠道对P-gp底物可能有影响由于口服剂量后局部浓度较高。口服治疗指数窄的P-gp底物(如，地高辛[digoxin])与IMBRUVICA的共同给药可能增加其血浓度。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾用拉铁尼伯进行致癌性研究。
在细菌致突变试验(Ames)拉铁尼伯不是致突变性，在哺乳动物细胞(CHO)染色体畸变试验无致畸变，在体内小鼠骨髓微核试验在剂量至2000 mg/kg也不是致染色体断裂。
尚未在动物中用拉铁尼伯进行生育能力研究。在大鼠和犬进行的一般毒理学研究，口服给予拉铁尼伯没有导致对生殖器官不良影响。
14 临床研究
14.1 套细胞淋巴瘤
在111例既往治疗过患者的一项开放，多中心，单组试验在曾接受至少1次既往治疗MCL患者中评价IMBRUVICA的安全性和疗效。中位年龄为68岁(范围，40至84岁)，77%为男性，和92% 是高加索人。在基线时，89%患者有基线 ECOG体能状态0或1，自诊断中位时间为42个月，和既往治疗中位数为3(范围，1至5治疗)，包括11%有既往干细胞移植。筛选时在基线，39%受试者有至少1个肿瘤 ≥ 5 cm，49%有牵连骨髓，和54%有牵连淋巴结外。
IMBRUVICA被给予口服560 mg每天1次直至疾病进展或不可接受毒性。根据对非霍奇金淋巴瘤(NHL)修订的国际工作组(IWG)标准评估肿瘤反应。本研究的主要终点是研究者评估总缓解率(ORR)。在表5中显示对IMBRUVICA的反应。
一个独立审评委员会(IRC)进行独立读片和解释影像扫描。IRC审议证实ORR为69%。
中位缓解的时间为1.9个月。
淋巴细胞增多
在MCL研究中在IMBRUVICA开始，在33%患者中发生淋巴细胞计数暂时增加(即，从基线增加≥ 50%和淋巴细胞绝对计数高于5,000/µL)。在IMBRUVICA治疗的头几周起始发生孤立的淋巴细胞增多(中位时间1.1周) 和解决中位时间8周。
14.2 慢性淋巴细胞性白血病
在48例既往治疗过患者一项开放，多中心试验，CCL患者曾接受至少一种既往治疗评价IMBRUVICA的安全性和疗效。患者中位年龄是67岁(范围，37至82岁)，71%是男性，和94% 是高加索人。所有患者有基线ECOG体能状态0或1。自诊断中位时间为80个月和既往治疗中位数为4 (范围，1至12治疗)。在基线时，46%的受试者有至少1个肿瘤 ≥ 5 cm。
IMBRUVICA是口服给予420 mg每天1次直至疾病进展或不可接受的毒性。由独立审议委员会用慢性淋巴细胞白血病标准国际研讨会的修订版本评估总体反应率[ORR]和反应时间[DOR]。ORR为58.3%(95% CI: 43.2%，72.4%)，所有部分缓解。没有患者实现完全缓解反应。DOR范围从5.6至24.2+个月。未达到中位反应时间DOR。
淋巴细胞增多
在CLL研究中开始用IMBRUVICA后77%的患者，发生淋巴细胞计数增加(即，从基线增加≥ 50%和高于绝对淋巴细胞计数5,000/µL)。在IMBRUVICA治疗的头1个月期间发生孤立的淋巴细胞增多症发病和通过中位23周(范围1 - 104+周)解决。
16 如何供应/贮存和处置
在有防儿童取药封闭白色HDPE瓶内可得到白色不透明140 mg胶囊用黑墨汁标有“ibr 140 mg”。
● 90胶囊每瓶：NDC 57962-140-09
● 120胶囊每瓶：NDC 57962-140-12
瓶贮存在室温20°C至25°C(68°F至77°F)。外出时允许在15°C和30°C(59°F至86°F)间。保留在原始包装内。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者说明书(患者资料)
●出血:
告知患者出血的可能性，和报告任何体征或症状(在粪便或尿中血液，延长或未控制出血)。告知患者为医学或牙科手术IMBRUVICA可能需要中断[见警告和注意事项(5.1)]。
●感染:
告知患者严重感染的可能性，和报告任何感染提示性体征或症状(发热，畏寒) [见警告和注意事项(5.2)]。
●肾毒性:
告知患者肾毒性的可能性. 忠告患者维持适当脱水[见警告和注意事项(5.4)]。
●第二个原发恶性肿瘤:
告知患者在曾被IMBRUVICA治疗过MCL患者曾发生其他恶性肿瘤，包括皮肤癌和其他癌症[见警告和注意事项(5.5)]。
●胚胎-胎儿毒性
忠告妇女对胎儿潜在危害和避免成为妊娠[见警告和注意事项(5.6)]。
●告知患者根据她们的医生指导用IMBRUVICA口服每天1次和应与一玻璃杯水吞服整个胶囊，胶囊不要被打开，破坏，或被咀嚼。在每天大约相同的时间[见剂量和给药方法(2.1)].
●忠告患者在丢失每天IMBRUVICA剂量事件中，应尽可能在相同天及早服用，与返回至下一天正常服药时间表。患者不要服用额外胶囊以弥补错失的剂量[见剂量和给药方法(2.5)]。
●忠告患者伴随IMBRUVICA常见的副作用[见不良反应(6)]。指导患者阅读在患者资料中不良药物反 |
