cro;M。对嵌合复制子编码NS5B序列来自临床分离株sofosbuvir的中位EC50值为0.062 µM对基因1a型(范围 0.029-0.128 μM；N=67)，0.102 µM对基因1b型(范围0.045-0.170 μM；N=29)，0.029 µM对基因2型(范围 0.014-0.081 μM；N=15)和0.081 µM对基因3a型(范围0.024-0.181 μM；N=106)。在感染性病毒分析中，对基因1a和2a型sofosbuvir的EC50值分别为0.03和0.02 µM。存在40%人血清对sofosbuvir的抗-HCV活性没有影响。在复制子细胞中Sofosbuvir与干扰素α或利巴韦林联用的评价显示在减低HCV RNA水平无拮抗作用。
耐药性
在细胞培养中
在细胞培养中对多个基因型包括1b，2a，2b，3a，4a，5a和6a曾被选择对sofosbuvir敏感性减低的HCV复制子，对sofosbuvir敏感性减低伴随在被检查所有复制子基因型主要NS5B替代S282T，在基因2a，5和6型复制子中与S282T替代同时发生一个M289L替代。在8个基因型的复制子中S282T取代的位点指向突变发生赋予2-至18-倍对sofosbuvir减低敏感性和与相对应野生野生型比较减低复制病毒能力89%至99%。在生化分析中，来自基因型1b，2a，3a和4a重组NS5B聚合酶表达S282T取代显示与相应野生型比较减低对GS-461203敏感性。
在临床试验中
在一项3期试验982例接受SOVALDI受试者的合并分析，224例受试者有基线后NS5B基因型数据来自下一代核苷酸测序(分析截断1%).
跨越3期试验来自GT3a-感染受试者在基线后样品检测治疗-出现取代L159F(n= 6)和V321A(n= 5)。有L159F或V321A取代受试者分离株对sofosbuvir的表型敏感性无见可检测到的移动。在基线或来自3期试验失败分离株未检测到sofosbuvir-伴随耐药性取代S282T。但是，在2期试验P7977-0523 [ELECTRON]sofosbuvir单药治疗12周后一例基因2b型治疗后第4周复发的受试者检测到一个S282T取代。来自这个受试者的分离株显示对sofosbuvir灵敏性减低均数13.5-倍。对这个受试者，治疗后第12周用有分析截断1%下一代测序不再检测到S282T取代。
在有肝细胞癌等待肝移植受试者进行试验中其中受试者接受至48周sofosbuvir和利巴韦林，在多个有GT1a或GT2b HCV经历病毒学失败受试者(突破和复发)出现L159F取代。此外，在多个感染有 GT1b HCV受试者，在基线时存在L159F和/或C316N取代是伴随移植后sofosbuvir突破和复发。此外，在一例感染有GT1a HCV 受试者用-治疗有部分治疗反应通过下一代测序被检测到S282R和L320F取代。
不知道这些取代的临床意义。
交叉耐药性
HCV复制子表达sofosbuvir-伴耐药性取代S282T是对NS5A抑制剂和利巴韦林敏感。HCV复制子表达利巴韦林-伴取代T390I和F415Y是对sofosbuvir敏感。Sofosbuvir对HCV复制子有NS3/4A蛋白酶抑制剂，NS5B非-核苷抑制剂和NS5A抑制剂耐药突变体有活性。.
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
癌发生和突变发生
使用利巴韦林和/或聚乙二醇干扰素α：利巴韦林在几种体外和体内试验中显示有遗传毒性。利巴韦林在一项6-月p53+/-转基因小鼠研究或一项2-年致癌性研究在大鼠中没有致癌性。见对利巴韦林处方资料。
正在小鼠和大鼠中进行sofosbuvir的致癌性研究。
在一组体外或体内试验，包括细菌致突变性，用人外周血淋巴细胞染色体致畸和体内小鼠微核试验Sofosbuvir没有致遗传毒性。
生育能力受损
使用利巴韦林和/或聚乙二醇干扰素α：在雄性动物生育能力研究，利巴韦林诱发可逆性睾丸毒性，而聚乙二醇干扰素α 可能损害雌性生育能力，为另外信息对利巴韦林和聚乙二醇干扰素α参阅处方资料。
当在大鼠中评价在最高测试剂量，对主要循环代谢物GS-331007 AUC暴露约为人在推荐临床剂量暴露8-倍时Sofosbuvir对胚胎 - 胎儿生存能力或对生育能力无影响。.
13.2 动物毒理学和/或药理学
在大鼠中GS-9851后(含立体异构体混合物约50% sofosbuvir)剂量2000 mg/kg/day直至5天后观察到心脏退行性变性和炎症。在这个剂量，对主要代谢物GS-331007AUC暴露高于人暴露在推荐临床剂量约29-倍。在大鼠中sofosbuvir 剂量至500 mg/kg/day共6个月在GS-331007 AUC暴露较高于推荐临床剂量人暴露约9-倍后未观察到心脏退行性变性或炎症。在犬和小鼠， sofosbuvir剂量至500和1000 mg/kg/day最高测试剂量分别共9和3个月后未观察到心脏退行性变性和炎症。在这些剂量，GS-331007 AUC暴露比在推荐临床剂量人暴露分别约较高27-和41-倍。
14 临床研究
14.1临床试验的描述
在五项3期试验在共计1724例有基因型1至6慢性丙型肝炎(CHC)HCV单-感染受试者和1项3期试验在223例有基因型1，2或3 CHCHCV/HIV-1共-感染受试者中评价SOVALDI的安全性和疗效。在五项HCV单-感染受试者试验中，一项是在治疗过受试者有CHC基因型1，4，5或6与聚乙二醇干扰素α 2a和利巴韦林联用中进行和其他四项有CHC基因2或3型受试者与利巴韦林联用，包括一项在未治疗过受试者，一项在干扰素不能耐受，不合格或不愿意受试者，一项在既往用基于干扰素方案治疗受试者，和一项在所有不管既往治疗史或采用干扰素能力受试者中进行试验。在HCV/HIV-1共-感染受试者与利巴韦林联用有CHC基因1型在未治疗过受试者和所有有CHC基因2或3型不管既往治疗史或采用干扰素能力的受试者中进行试验。在这些试验中受试者有代偿性肝脏疾病包括肝硬变。SOVALDI被给予剂量400 mg每天1次。利巴韦林 (RBV)剂量是基于体重[weight-based]在1000-1200 mg每天分兩剂给药当与SOVALDI联用，而 聚乙二醇干扰素α 2a剂量，如适用时，为180µg每周。在每个试验治疗时间固定和不是由受试者的HCV RNA水平指导(无反应指导算法)。在临床试验期间用COBAS TaqMan HCV测试(版本2.0)，为与高纯系统使用，测量血浆HCV RNA值。分析的定量低限(LLOQ)为25 IU/mL。主要终点为持续病毒学反应(SVR)，被定义为在治疗结束后第12周时HCV RNA低于LLOQ。
14.2 在有CHC基因1或4型受试者中临床试验
未治疗过成年 ─ NEUTRINO (研究110)
NEUTRINO是一项在有HCV基因1，4，5或6型感染未治疗过受试者中开放，单臂试验评价用SOVALD与聚乙二醇干扰 |
