g对QTc间期的影响。在剂量三倍于最大推荐剂量，SOVALDI不延长QTc至任何临床相关程度。
12.3 药代动力学
吸收
在健康成年受试者和在有慢性丙型肝炎受试者曾评价sofosbuvir和主要循环代谢物GS-331007的药代动力学性质。OVALDI的口服给药后，sofosbuvir被吸收在给药后~0.5-2小时观察到血浆峰浓度，不管剂量水平。给药后2至4小时间观察到GS-331007血浆峰浓度。根据有基因1至6型HCV感染受试者利巴韦林(有或无聚乙二醇化干扰素)共同给药群体药代动力学分析，稳态sofosbuvir (N=838)和GS- 331007(N=1695) AUC0-24几何均数分别为828 ng•hr/mL和6790 ng•hr/mL。相对于健康受试者，在HCV-感染受试者中单独给予sofosbuvir(N = 272)，sofosbuvir AUC0-24分别为较高39%而GS-331007 AUC0-24分别较低39%。跨越200 mg至1200 mg的剂量范围Sofosbuvir和GS-331007的AUCs是接近剂量正比例。
食物的影响
相对于空腹条件，单剂量SOVALDI与一个标准高脂肪餐给予没有大幅影响sofosbuvir Cmax或AUC0-inf。存在高脂肪餐GS-331007的暴露没有改变。因此，SOVALDI可不考虑食物给予。
分布
Sofosbuvir是约61-65%结合至人血浆蛋白和药物浓度跨越范围1 µg/mL至20 µg/mL结合与药物浓度无关。在人血浆中GS-331007的蛋白结合很小。健康受试者给予单剂量400 mg的[14C]-sofosbuvir，血液与血浆14C-放射性比值约为0.7。
代谢
Sofosbuvir在肝脏中被广泛地代谢形成药理学活性核苷酸类似物三磷酸GS-461203。代谢激活通路涉及羧基酯部分被人组织蛋白酶(cathepsin A，CatA)或羧酸酯酶1(CES1)的催化连续水解和磷酸酯被组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1(HINT1)裂解接着被嘧啶核苷酸的生物合成通路磷酸化。去磷酸化导致核苷代谢物GS-331007的形成，不能有效地重新磷酸化和缺乏体外抗-HCV活性。
在单次400 mg口服剂量[14C]-sofosbuvir后，sofosbuvir和GS-331007分别约占药物相关物质(sofosbuvir及其代谢物的AUC校正分子量和)全身暴露的4%和>90%。
消除
单次400 mg口服给予[14C]-sofosbuvir，平均总回收剂量是大于92%，在尿，粪，和呼气中分别回收约80%，14%，和2.5%。在尿中回收sofosbuvir剂量的大多数是GS-331007(78%)而3.5%回收为sofosbuvir。这些数据表明对GS-331007肾清除是主要消除途径。Sofosbuvir和GS-331007的中位末端半衰期分别是0.4和27小时。
特殊人群
种族
在HCV-感染受试者群体药代动力学分析表明种族对sofosbuvir和GS-331007的暴露无临床相关影响。
性别
对sofosbuvir和GS-331007未观察到男性和妇女间临床相关药代动力学差别。
儿童患者
尚未确定在儿童患者中sofosbuvir的药代动力学[见特殊人群中使用(8.4)]。
老年患者
在HCV-感染受试者群体药代动力学分析显示在分析的年龄范围内(19至75岁)，年龄对sofosbuvir和GS-331007的暴露没有临床上相关影响[见特殊人群中使用(8.5)]。
有肾受损患者
在HCV阴性受试者有轻度(eGFR ≥ 50和< 80 mL/min/1.73m2)，中度(eGFR ≥30和<50 mL/min/1.73m2)，严重肾受损(eGFR <30 mL/min/1.73m2)和有肾病终末期(ESRD)需要血液透析受试者在单次400 mg剂量sofosbuvir后研究sofosbuvir的药代动力学。相对于有正常肾功能受试者(eGFR >80 mL/min/1.73m2)，在轻度，中度和严重肾受损受试者，sofosbuvir AUC0-inf分别为较高61%，107%和171%；而GS-331007 AUC0-inf分别为较高55%，88%和451%。在有终末肾病ESRD受试者，相对于有正常肾功能受试者，sofosbuvir和GS-331007 AUC0-inf分别为较高28%和1280%当sofosbuvir是透析前1小时给予与当透析后1小时给予比较较高60%和2070%。一个4小时期间血液透析去除约给药剂量的18%。对有轻度或中度肾受损患者无需剂量调整。尚未在有严重肾受损或ESRD患者中确定SOVALDI的安全性和疗效。对有严重肾受损或ESRD患者不能给予剂量的建议[见剂量和给药方法(2.4)和特殊人群中使用(8.6)]。
有肝受损患者
有中度和严重肝受损在HCV-感染受试者(Child-Pugh类别B和C) 给予400 mg sofosbuvir7-天后研究sofosbuvir的药代动力学。相对于有正常肝功能受试者，中度和严重肝受损sofosbuvir AUC0-24分别为较高126%和143%，而GS-331007 AUC0-24分别较高18%和9%。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬变对sofosbuvir和GS-331007的暴露无临床上相关影响.建议对有轻度，中度和严重肝受损患者无需调整SOVALDI剂量[见特殊人群中使用(8.7)]。
药物相互作用的评估
在表6中显示共同给药药物对sofosbuvir和GS-331007暴露的影响。表7显示sofosbuvir对共同给药药物暴露的影响[见药物相互作用(7.3)].
用拉替拉韦未观察到对sofosbuvir and GS-331007药代动力学参数的影响。
用sofobuviry与以下药物共同给药后观察对药代动力学参数的影响：环孢霉素[cyclosporine]，达芦那韦/利托那韦[darunavir/ritonavir]，依非韦伦[efavirenz]，恩曲他滨[emtricitabine]，美沙酮[methadone]或利匹韦林[rilpivirine].
12.4 微生物学
作用机制
Sofosbuvir是一种病毒复制所必需的HCV NS5B RNA-依赖RNA聚合酶的抑制剂。Sofosbuvir是一种核苷酸前药在细胞内进行代谢形成药理学活性尿嘧啶类似物三磷酸(GS-461203)，通过NS5B聚合酶可掺入至HCV RNA和作用如同链终止物。在一个生化分析中，GS-461203抑制来自HCV基因1b，2a，3a和4a型重组NS5B的聚合酶活性，有IC50值范围从0.7至2.6 µM。GS-461203不是人类DNA和RNA聚合酶的抑制剂也不是线粒体RNA聚合酶的抑制剂。
抗病毒活性
在HCV复制子分析，sofosbuvir的EC50值对全长复制子来自基因1a，1b，2a，3a和4a型，和嵌合1b复制子编码NS5B来自基因2b，5a或6a型范围从0.014至0.11 &mi |
