毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生和突变发生：
SYLATRON尚未被试验其致癌性潜能。当在突变标准组试验中试验时，在有或无代谢活化时，聚乙二醇干扰素α-2b及其组分，干扰素或甲氧基聚乙二醇均不致DNA损伤。
生育力受损：
SYLATRON可能损伤人生育力。雌性食蟹猴每隔天单独皮下注射给予4239 μg/平方米聚乙二醇干扰素α-2b共一个月(根据体表面积为推荐人每周剂量接近72至144倍)观察到不规则月经周期。这些效应包括雌二醇和孕酮的血清水平短暂减低，提示排卵。聚乙二醇干扰素α-2b治疗停止后2至3个月在这些动物中恢复正常月经周期和血清激素水平。每隔天给予262 μg/平方米(接近推荐人用每周剂量的3.5至7倍)对周期时间或生殖激素状态无效应。未曾研究SYLATRON对雄性生育力的作用。
14 临床研究
在1256例经手术切除，AJCC III期黑色素瘤84天内区域淋巴结清扫术患者中进行一项开放, 多中心, 随机化(1:1)研究评价SYLATRON的安全性和有效性。患者被随机化至观察(无治疗)(n=629)或至SYLATRON (n=627)剂量6 μg/kg通过每周1次皮下注射共8剂接着3 μg/kg每周1次皮下注射治疗为期5年。SYLATRON的剂量被调整以维持ECOG体能状态0至1。
人群中位年龄为50岁有11%患者65岁或以上，和42%是女性。淋巴结切除术前40%研究人群有显微镜，不能触到累及淋巴结和59%有临床可触及淋巴结。总共54%受试者有一个病理学阳性淋巴结，34%有2至4个阳性淋巴结，和12%有5个或更多。大多数受试者无第二个原发病灶(98%)。30%受试者存在原发病变的溃疡(52%原发病变无溃疡，和18%受试者状态丢失/未知)。最常见部位是躯干(43%)或腿(32%)。84%有国际预后指数(IPI)评分0和16%有IPI评分1。主要结局测量是无复发生存(RFS)，被定义为从随机化至任何最早复发日期的时间(局部，区域，在途中，或远处)，或任何原因死亡。次要结局测量包括总生存。
在SYLATRON组中患者接受6 μg/kg/周共中位8.0周。小于1%患者完成6 μg/kg/周给药方案花费长于9周。在SYLATRON初始8周期间接近三分之一(36%)患者需要减低剂量和29%患者需要延缓给药，平均延缓1.2周。94例患者(16%)未能继续用3 μg/kg/周给药方案。
初始8剂后继续用SYLATRON患者，接受3 μg/kg/周中位治疗时间共14.3个月。接近半数(52%)患者减低剂量和70%需要延缓给药(平均延缓2.2周)。
根据由独立审评委员会确定的696次RFS事件，在SYLATRON和观察组中位RFS分别为34.8个月(95% CI：26.1，47.4)和25.5个月(95% CI: 19.6, 30.8)。对RFS估算风险比为0.82 (95% CI：0.71，0.96；不分层log-rank p =0.011)有利于SYLATRON。图1显示RFS的Kaplan-Meier曲线。
图1：对无复发生存的Kaplan-Meier曲线
SYLATRON和观察组间生存无统计显著差别。根据525例死亡，SYLATRON相比观察的估算风险比为0.98(95% CI：0.82，1.16)。
16 如何供应/贮存和处置
贮存：
SYLATRON应贮存在25°C(77°F)；外出允许至15°-30°C(59-86°F)[见USP控制室温]。不要冻结。
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