到不良反应率不能直接与另一药物临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
临床开发计划除外活动性自身免疫病或为器官移植接受全身免疫抑制患者。一项随机化，双盲临床研究 (研究1)评估在既往治疗不可切除的或转移黑色素瘤患者静脉输注暴露YERVOY 3 mg/kg四剂 [见临床研究(14)]。 131例患者(中位年龄57岁，60%男性)接受单药YERVOY，380例患者(中位年龄56岁，61%男性)接受YERVOY 与研究gp100多肽疫苗(gp100)，和132患者(中位年龄57岁，54%男性)单独接受gp100多肽疫苗。患者在研究中接受中位4剂(范围1至4剂)。10%患者因不良反应终止YERVOY。
接受YERVOY 3 mg/kg患者最常见不良反应(≥5%)是疲乏，腹泻，瘙痒，皮疹，和结肠炎。
表1：展示来自研究1，含YERVOY-组中发生至少5%患者而任何级别事件发生率至少比对照gp100组增多5%和3–5级事件法身率至少超过对照组1%的择选不良反应
表2 展示来自研究1每-患者严重，危及生命，或致命性免疫介导不良反应的发生率。
跨越临床研究用YERVOY剂量范围从0.3至10 mg/kg，还报道下列不良反应(发生率低于1%除非注明)：荨麻疹(2%)，肠道溃疡，食道炎，急性呼吸窘迫综合征，急性呼吸窘迫综合征，和输注反应。
根据对黑色素瘤整个临床计划中经验，发生率和小肠结肠炎和肝炎的严重程度表现剂量依赖性。
6.2 免疫原性
在临床研究中，1024例可评价患者基于电化学发光(ECL)分析对ipilimumab结合抗体检出阳性率为1.1%。存在ipilimumab时此分析检测抗-ipilimumab抗体受很大限制，未报道这些11患者的输注-相关或围-输注反应与超敏性或过敏反应一致性，也未报道是检出对ipilimumab中和抗体。
因为ipilimumab谷水平干扰ECL分析结果，在有最低谷水平剂量队列中进行子组分析。在此分析中，58例可评价患者中6.9%用0.3 mg/kg剂量治疗，对ipilimumab抗体结合检出阳性。
免疫原性分析结果高度依赖于几种因素包括分析灵敏度和特异性，分析方法学，样品采集，样品处理，采样时间，同时用药，和所患疾病。由于这些理由，比较对YERVOY抗体的发生率与对其它产品抗体发生率可能是误导。
7 药物相互作用
未曾用YERVOY 进行正式的药物-药物相互作用研究。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
在妊娠妇女中无YERVOY的适当和对照良好研究。只有潜在效益合理胜于对胎儿潜在风险时才使用YERVOY。
在一项胚胎-胎儿和围产-产后发育的联合研究中，从器官形成期直至分娩每21天，静脉给予剂量2.6或7.2倍推荐人用剂量3 mg/kg(按AUC)的ipilimumab至妊娠食蟹猴后，严重毒性包括妊娠第三个三个月流产，死胎，早产，出生体重减轻和婴猴死亡率发生率增加。[见非临床毒理学(13.2)]
在遗传工程化小鼠中，其中CTLA-4的基因已被缺失(“敲除小鼠”)，缺乏CTLA-4子代出生明显健康，但由于多-器官淋巴细胞浸润和损伤死于3–4周内。
已知人IgG1 is known to cross跨越胎盘屏障和ipilimumab是一种IgG1；所以ipilimumab有从母亲传送至发育中胎儿的潜能。
8.3 哺乳母亲
不知道ipilimumab是否排泄至人milk乳汁。因为许多药物分泌至人乳汁和因为对哺乳婴儿来自YERVOY严重不良反应潜在可能，应做出决策是否终止哺乳或终止YERVOY，考虑到YERVOY对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
未曾确定YERVOY在儿童患者中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在511例用YERVOY剂量3 mg/kg治疗患者中28%是65岁和以上。报道老年患者(65岁和以上)和较年轻患者(小于65岁)间安全性或疗效总体无差别。
8.6 肾受损
在有肾受损患者中未进行YERVOY的正式研究。[见临床药理学(12.3)]
8.7 肝受损
在有肝受损患者中未进行YERVOY的正式研究。[见临床药理学(12.3)]
10 药物过量
无使用YERVOY药物过量的资料。
11一般描述
YERVOY(ipilimumab)是一种重组，人单克隆抗体结合至细胞毒性T淋巴细胞伴随抗原4(CTLA-4)。Ipilimumab是一种IgG1 kappa免疫球蛋白有近似分子量148 kDa。Ipilimumab是在哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞培养中生产。
YERVOY是一种无菌，无防腐剂，澄明至略微发乳白色光，无色至浅黄色溶液为静脉输注，其中可能含小量可见半透明至白色，无定形ipilimumab微粒。在单次使用小瓶50 mg/10 mL和200 mg/40 mL供应。 每毫升含5 mg ipilimumab和下列无活性成分：二乙撑三胺五乙酸(DTPA)(0.04 mg)，甘露醇(10 mg)，聚山梨醇80(植物来源)(0.1 mg)，氯化钠(5.85 mg)，三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(3.15 mg)，和注射用水，USP在pH 7。
12 临床药理学
12.1 作用机制
CTLA-4是T-细胞激活的负性调节剂。Ipilimumab结合至CTLA-4和阻断CTLA-4与其配基，CD80/CD86的相互作用。CTLA-4的阻断曾显示增加T-细胞激活和增殖。在黑色素瘤患者中ipilimumab的作用机制影响是间接的，可能通过T-cell介导的抗-肿瘤免疫反应。
12.3 药代动力学
在499例不可切除的或转移黑色素瘤患者接受剂量0.3，3，或10 mg/kg给药每3周1次共四剂中研究ipilimumab的药代动力学。发现在检查剂量范围内，Ipilimumab的峰浓度(Cmax)，谷浓度(Cmin)，和曲线下面积(AUC)与剂量成正比例。每3周重复给予YERVOY，发现ipilimumab清除率是时间不变，而观察到很小全身积蓄，积蓄指数1.5-倍或更小。在第三剂达到Ipilimumab稳态浓度。通过群体药代动力学分析生成以下平均参数(变异的百分率系数)：末端半衰期14.7天(30.1%)；全身清除率(CL)15.3 mL/h(38.5%)；和稳态分布容积(Vss) 7.21 L(10.5%)。用3-mg/kg方案达到均数( ±SD) ipilimumab Cmin为21.8 μg/mL(±11.2)。
特殊人群：来自有各种情况患者的数据，包括420例黑色素瘤患者接受单次或多次输注YERVOY剂量0.3，3，或10 mg/kg进行跨越-研究分析。在群体药代动力学分析中评估各种协变量对ipilimumab药代动力学的影响。
Ipilimumab的CL随体重增加；但是，在mg/kg基础上给药后无需对体重调整YERVOY的剂量。下列因素对对ipilimumab的CL无临床意义的影响：年龄(范围26至86岁)，性别，同时使用布地奈德[budesonide]，体力状态，HLA-A2*02 |
