减低。但是，在临床试验中跨越体重范围40 – 160 kg评价1.2 mg和1.8 mg每天剂量利拉鲁肽提供适宜全身暴露。未在体重>160 kg患者中研究利拉鲁肽。
儿童 -利拉鲁肽 尚未研究 in 儿童患者[见特殊人群中使用(8.4)].
肾受损 - 在有各种程度肾受损受试者中评价单剂量利拉鲁肽的药代动力学。试验中包括有轻(估算的肌酐清除率50-80 mL/min)至严重(估算的肌酐清除率<30 mL/min)肾受损受试者和有终末肾病需要透析受试者。与健康受试者比较，在轻，中度，和严重肾受损和在终末肾病中利拉鲁肽的AUC分别平均较低35%，19%，29%和30%[见特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损 - 有各种程度肝受损受试者中评价单剂量利拉鲁肽的药代动力学。试验中包括有轻度(Child Pugh评分5-6)至严重(Child Pugh评分> 9)肝受损受试者。与健康受试者比较,，有轻，中和严重肝受损受试者利拉鲁肽的AUC分别平均较低11%，14%和42%[见特殊人群中使用(8.7)]。
药物相互作用体外评估的药物-药物相互作用
利拉鲁肽有与细胞色素P450(CYP)和血浆蛋白结合相关的潜在低药代动力学药物-药物相互作用。
体内评估的药物-药物相互作用
在稳态时用利拉鲁肽1.8 mg/day进行药物-药物相互作用研究。给药前给予同时治疗，受试者进行一个0.6 mg 每周剂量增加以达到最大剂量1.8 mg/day。定时给予相互作用药物所以利拉鲁肽的Cmax(8-12 h)将与共同给药药物的吸收峰重合(coincide)。
地高辛
给予利拉鲁肽在稳态后7小时给予单剂量的地高辛1 mg。与利拉鲁肽同时给药导致地高辛AUC减低16%；Cmax减低31%。地高辛达峰中位时间(Tmax)被延迟从1 h至1.5 h。
赖诺普利[Lisinopril]
给予利拉鲁肽在稳态后5分钟给予单剂量的赖诺普利20 mg。与利拉鲁肽共同给药导致赖诺普利AUC减低15%；Cmax减低27%。用利拉鲁肽时赖诺普利中位Tmax延迟从6 h至8 h。
阿托伐他汀[Atorvastatin]
给予利拉鲁肽稳态后5小时给予单剂量的阿托伐他汀40 mg，利拉鲁肽不给变阿托伐他汀后总暴露(AUC)。阿托伐他汀Cmax减低38%和用利拉鲁肽中位Tmax延迟从1 h至3 h。
对乙酰氨基酚[Acetaminophen]
给予利拉鲁肽稳态后8小时给予单剂量的对乙酰氨基酚1000 mg后，利拉鲁肽不改变对乙酰氨基酚后总暴露 (AUC)。对乙酰氨基酚Cmax减低31%和中位Tmax被延迟15分钟。
灰黄霉素[Griseofulvin]
利拉鲁肽稳态时同时给予单剂量的灰黄霉素500 mg，利拉鲁肽共同给药不改变灰黄霉素后总暴露(AUC)灰黄霉素Cmax增加37%而中位Tmax无变化。
口服避孕药
给予利拉鲁肽在稳态后7小时，在进食条件给予单剂量口服避孕药复方品含0.03 mg炔雌醇和0.15 mg左炔诺孕酮。利拉鲁肽降低炔雌醇和左炔诺孕酮Cmax分别为12%和13%。利拉鲁肽对炔雌醇总暴露(AUC)无影响。利拉鲁肽增加左炔诺孕酮AUC0-∞为18%。利拉鲁肽延迟炔雌醇和左炔诺孕酮二者Tmax为1.5 h。
地特胰岛素
2型糖尿病患者中当分开皮下注射地特胰岛素0.5 Unit/kg (单剂量)和利拉鲁肽1.8 mg(稳态)给药时，未观察到利拉鲁肽和地特胰岛素间药代动力学相互作用。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
在雄性和雌性CD-1小鼠中进行一项104-周致癌性研究，在皮下推注剂量0.03，0.2，1.0，和3.0 mg/kg/day利拉鲁肽产生全身暴露根据血浆AUC比较分别为在MRHD剂量1.8 mg/day人暴露的0.2-，2-，10-和45-倍。在1.0和3.0 mg/kg/day组见到良性甲状腺C-细胞腺瘤剂量-相关增加，雄性发生率分别13%和19%及雌性分别6%和20%。对照组或0.03和0.2 mg/kg/day组不发生C-细胞腺瘤。雌性3.0 mg/kg/day组治疗-相关恶性C-细胞癌发生3%。在小鼠致癌性测试中甲状腺C-细胞肿瘤是罕见发现。在雄性3 mg/kg/day组，背部皮肤和皮下组织上，用于注射药物的体表面积，见到治疗-相关纤维肉瘤增加。这些纤维肉瘤被归因于接近注射部位的局部药物高浓度。在临床制剂(6 mg/mL)中利拉鲁肽浓度是比给予小鼠致癌性研究的制剂(0.6 mg/mL)的3 mg/kg/day利拉鲁肽浓度较高10-倍。
在雄性和雌性Sprague Dawley大鼠中进行一项104-周致癌性研究，皮下推注给药剂量0.075，0.25和0.75 mg/kg/day利拉鲁肽，根据血浆AUC比较，分别为临床MRHD人暴露的0.5-，2-和8-倍。在雄性0.25和0.75 mg/kg/day利拉鲁肽组见到治疗-相关良性甲状腺C-细胞腺瘤增加，在0 (对照)，0.075，0.25，和0.75 mg/kg/day组所有雌性利拉鲁肽-治疗组发生率增加分别为12%，16%，42%，和46%和发生率分别10%，27%，33%，和56%。在在0 (对照)，0.075，0.25，和0.75 mg/kg/day组所有雄性利拉鲁肽-治疗组观察到恶性甲状腺C-细胞癌治疗-相关地增加，发生率分别为2%，8%，6%，和14%而在雌性在0.25和0.75 mg/kg/day组发生率分别为0%，0%，4%，和6%。在大鼠致癌性试验时甲状腺C-细胞癌是罕见发现。
不知道在小鼠和大鼠中甲状腺C-细胞肿瘤与人的相关性和通过临床研究或非临床研究不能确定[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。
对致突变性试验在在有和无代谢激活Ames试验中和在为染色体断裂的一种人周边学淋巴细胞染色体畸变试验，利拉鲁肽是阴性。在大鼠重复给药体内微核试验中利拉鲁肽是阴性。
在大鼠生育能力研究，在交配前和交配自始至终雄性用皮下给药0.1，0.25和1.0 mg/kg/day利拉鲁肽处理共4周，而雌性交配前和自始至终处理2周直至怀孕第17天。在剂量直至1.0 mg/kg/day，根据血浆AUC人在MRHD暴露高剂量产生估算的全身暴露11-倍，未观察到对雄性生育能力直接不良作用。在雌性大鼠在1.0 mg/kg/day，发生早期胚胎死亡增加。在雌性1.0 mg/kg/day剂量观察到体重增量和食耗量减低。
14 临床研究
总共6090例2型糖尿病患者参加8项3期试验。有5项双盲(这些试验之一为一项开放阳性对照甘精胰岛素[insulin glargine]组)，随机化，对照临床试验，一项52周时间和四项26周时间。还有三项26周开放试验；一项利拉鲁肽与每天2次艾塞那肽比较，一项利拉鲁肽与西他列汀比较和一项利拉鲁肽+二甲双胍+地特胰岛素与单独利拉鲁肽+二甲双胍比较。进行这些多国试验评价利拉鲁肽作为单药治疗和一种或两种口服抗糖尿病药物或地特胰岛素联用时，在2型糖尿病中的血糖疗效和安全性。7项添加联合治疗试验纳入患者既往曾用抗糖尿病治疗，和单药治疗试验中约三分之二患者既往也曾被用抗糖尿病治疗。总之， of the在这些8项试验6090例 |
